心血管メカノセンサーTRPV2の低酸素誘発性肺高血圧症への関与解明と治療法開発
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21K08108
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
中村 一文 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (10335630)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (50260659)
片野坂 友紀 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (60432639)
赤木 達 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (60601127)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 肺高血圧症 / 肺動脈平滑筋細胞 / TRPV2 / 低酸素症 / メカノセンサー / 肺血管リモデリング / 血管平滑筋特異的TRPV2欠損マウス / IGFBP3 / MTTアッセイ / 低酸素性肺血管攣縮 / 肺動脈性肺高血圧症 / 心血管メカノセンサー |
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| Outline of Research at the Start |
低酸素性肺血管攣縮とその後ひきおこされる肺血管リモデリングによる肺動脈性肺高血圧症発症の機序はよく分かっていない。慢性閉塞性肺疾患(COPD)・間質性肺疾患などの肺疾患における肺高血圧症・右心不全の原因の一つと考えられており、その現象の機序の解明とそれをターゲットとした治療の開発が望まれている。本研究では「血管平滑筋において伸展等により活性化される心血管メカノセンサー(機械受容体)分子である TRPV2 が低酸素誘発性肺高血圧症に関与し、その制御が治療につながるのではないか？」と考え検討を行うこととした。
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| Outline of Annual Research Achievements |
持続的な低酸素症は肺血管収縮を引き起こし、肺血管リモデリングや肺高血圧症（PH）の原因となる。しかし、血管収縮が血管リモデリングにつながる正確なメカニズムはまだ解明されていない。TRPV2は、Ca2+透過性カチオンチャネルであり、血管平滑筋の膜伸張に応答するメカノセンサーである。本研究の目的は、低酸素誘発性PHの発症における血管平滑筋のTRPV2の役割を明らかにすることである。血管平滑筋特異的 TRPV2 欠損マウス（smTRPV2-/-）を作製したところ、定量的PCRにより、smTRPV2-/-マウスから分離した肺動脈平滑筋細胞においてTRPV2が欠損していることが明らかとなった。フロックスコントロール（smTRPV2flox/flox）マウスとsmTRPV2-/-マウスを低酸素および正常酸素に5週間曝露したところ、低酸素によるPHはsmTRPV2-/-マウスではsmTRPV2flox/floxマウスと比較して有意に改善された。低酸素による肺動脈の完全筋肉化の割合は、smTRPV2-/-マウスはsmTRPV2flox/floxマウスに比べ有意に低かった。smTRPV2-/-マウスにおける肺動脈平滑筋細胞の低酸素による増殖率は、smTRPV2 flox/flox -肺動脈平滑筋細胞のそれよりも有意に小さかった。さらにinsulin-like growth factor binding protein3 (IGFBP3)のmRNAと蛋白発現がsmTRPV2-/-マウスの肺動脈平滑筋細胞で増加しており、低酸素にてさらにその発現が増強することがわかり、増殖の低下に関与することが示唆された。
上記よりTRPV2は、低酸素による肺動脈平滑筋細胞の不適切な増加と肺高血圧の発症に重要な役割を担っていることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ノックアウトマウスを用いた検討にて、TRPV2が低酸素による肺高血圧症の発症に重要な役割を担っていることがわかった。
さらに肺動脈平滑筋の低酸素による増殖にTRPV2とその下流にあるIGFBP3が関与していることがわかった。
肺動脈平滑筋細胞のストレッチによる細胞内カルシウム濃度の増加がTRPOV2ノックアウトマウスの細胞では減弱しているデータをとることにも成功した。
上記をまとめて現在投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後ヒトの肺疾患に伴う肺高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞において、TRPV2の発現が増強しているかどうか検討する予定である。
この結果が得られれば、TRPV2をターゲットとした低酸素誘発性肺高血圧症の新しい治療法の開発につながる研究となり得る。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
