The role of PDK1-FoxO signaling pathway in the development of podocyte injury
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21K08243
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
伊藤 恵実 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 臓器障害研究部 研究員 (10889455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鏑木 康志 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 臓器障害研究部長 (40342927)
久保田 浩之 (卯木浩之) 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (40323290)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎臓病 / 糸球体上皮細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病性腎症は透析導入疾患第一位であり、その成因を分子機序で解明し治療法や予防法を構築することは重要な課題である。そこで本研究では、インスリンシグナル伝達に関与する因子の一つであるphosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1)の糸球体上皮細胞特異的ノックアウトマウスを作製し、インスリンシグナル伝達系障害と糸球体上皮細胞障害との関連について検討する。本研究にて糸球体上皮細胞障害におけるインスリンシグナル伝達系の関与、およびそれを引き起こす分子基盤が解明されれば、糖尿病性腎症の新たな標的因子として新規薬剤開発、治療法の開発に貢献できる可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性腎症は透析導入疾患第一位であり、その成因を分子機序で解明し治療法や予防法を構築することは重要な課題である。研究2年度はPDK-1欠失により引き起こされる糸球体上皮細胞障害の機序解明を試みることを目的にタモキシフェン誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1ノックアウトマウス(iPod-PDK1 KO)を作製した。iPod-PDK1 KOマウスは糸球体上皮細胞特異的タモキシフェン誘導性CreトランスジェニックマウスとPDK-1-floxマウスとの交配により作製した。さらにiPod-PDK1 KOマウスの腎機能評価のためにiPod-PDK1 KOマウスにタモキシフェンを投与し、タモキシフェン投与後の尿中アルブミン量、アルブミン・クレアチニン比(ACR)を経時的に測定した。タモキシフェン投与後4週以降のiPod-PDK1 KOマウスのACR、尿中アルブミン量は、いずれも対照マウスに比べて上昇していた。加えてタモキシフェン投与後24週のiPod-PDK1 KOマウス腎臓では、糸球体硬化病変の形成や尿細管腔の拡張、尿円柱が観察された。引き続きiPod-PDK1 KOマウスの腎機能評価を継続する。
同様に、PDK-1欠失により引き起こされる糸球体上皮細胞障害におけるFoxOの関与を検討する目的で、PDK-1、FoxOの両遺伝子を欠失するタモキシフェン誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1/FoxOノックアウトマウスの作製を開始した。また、糸球体上皮細胞の性状解析のためにPDK-1を欠失する初代培養糸球体上皮細胞の調製に関する条件検討を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タモキシフェン誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1ノックアウトマウスの作製と腎機能評価のための解析が順調に進行しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
iPod-PDK1 KOマウスの腎機能評価を継続、完成させる。また、タモキシフェン誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1/FoxOノックアウトマウスが作製され次第、腎機能評価をiPod-PDK1 KOマウスの解析法に準じて実施する。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
