形質転換時の代謝リプログラミングにおけるC/EBPβの機能解明と治療戦略の開発
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21K08379
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
横田 明日美 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (00571556)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平位 秀世 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (50315933)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 転写因子 / 造血器腫瘍 / 細胞分化 / 細胞増殖 / 代謝 / 腫瘍 / 白血病 / 造血幹細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、白血病などの造血器悪性腫瘍において、細胞増殖亢進などの形質転換における代謝リプログラミングに焦点を当てる。
脂肪細胞において代謝および細胞分化を制御する重要な転写因子C/EBPβは、一部の白血病や固形癌などにおいて発現上昇がみられ、細胞増殖亢進に重要であることが示唆されている。一方で、正常造血や造血器腫瘍における代謝制御にC/EBPβがどのような役割を担うかはほとんど解明されていない。本研究では、造血器腫瘍マウスモデルを用いて、形質転換時における細胞内代謝の変化をC/EBPβがどのように制御しているか、またC/EBPβが制御する経路が治療標的となり得るか、について検討を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、マウスFlt3遺伝子座のexon 14に、急性骨髄性白血病で認められるinternal tandem duplication変異をノックインした白血病モデルマウスを用いて解析を行った。このマウスモデルでは、造血前駆細胞また未成熟な骨髄球系細胞の顕著な増加が認められ、貧血、また脾腫など髄外造血の亢進が観察された。我々が研究対象としている転写因子C/EBPβは、炎症や感染症、また白血病の原因遺伝子であるBCR-ABLなど増殖シグナルの活性化によって、造血幹・前駆細胞において発現が誘導され、造血幹・前駆細胞の増殖と骨髄球系細胞への分化を促進する活性を有する。C/EBPβは白血病また固形がんにおける高発現が報告されており、下流のMycの発現誘導や脂質代謝経路の活性化を介して、腫瘍細胞の増殖を促進すると考えられている。Flt3-ITD変異ノックインマウス造血幹・前駆細胞においても、C/EBPβの発現亢進がタンパクレベルで確認できた。そこで、Vav1-Cre/Cebpb floxシステムを用いて、血液細胞特異的にCebpb遺伝子を欠損させたところ、造血前駆細胞や末梢血中の白血球数の増加、また脾腫といった白血病の病態は顕著に抑制された。また、造血幹・前駆細胞の自己複製能を評価するため、半固形培地上でのコロニー形成能を調べたところ、Flt3-ITDによって造血幹・前駆細胞の自己複製能や増殖能は亢進していたが、Cebpb欠損によって有意に抑制されていた。さらに、造血幹・前駆細胞における遺伝子発現解析を行うためbulk RNA-seqを行ったところ、Flt3-ITDによって誘導される脂質代謝関連遺伝子群の活性化が、Cebpb欠損によって抑制されており、白血病の病態形成におけるC/EBPβの作用点である可能性が示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis2023
Author(s)
Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 42
Issue: 3
Pages: 112165-112165
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tumor microenvironment-derived R-Spondins enhance anti-tumor immunity to suppress tumor growth and sensitize for immune checkpoint blockade therapy.2021
Author(s)
1.Tang Y, Xu Q, Hu L, Yan X, Feng X, Yokota A, Wang W, Zhang D, Krishnamurthy D, Ochayon DE, Wen L, Huo L, Zeng H, Luo Y, Huang F, Wunderlich M, Zhang J, Vivier E, Zhou J, Waggoner SN, Huang G.
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Journal Title
Cancer Discovery
Volume: 11
Issue: 12
Pages: 3142-3157
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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