Elucidating the mechanisms of clonal evolution of myeloid neoplasms with germline predisposition
Project/Area Number |
21K08394
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20772403)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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Keywords | 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / 胚細胞変異 / クローン進化 / DDX41遺伝子 |
Outline of Research at the Start |
近年、新規の胚細胞・体細胞DDX41変異を有する骨髄系腫瘍が報告され、その多くの症例では、先天的にDDX41胚細胞変異を有し、対側アレルに体細胞変異を獲得することで骨髄系腫瘍を発症することが明らかとなった。これまでに申請者らは、DDX41変異に関するマウスモデルの解析を通じて、変異造血細胞では自然免疫伝達経路が細胞自律的に活性化し、造血不全を来すことを明らかにしたが、Ddx41胚細胞・体細胞変異を併せ持つ造血細胞がクローン選択を受ける分子病態については多くが不明である。本研究ではその分子病態を明らかすることを目指し、さらにはDDX41変異を標的とした新規治療法開発の可能性を検討する。
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Outline of Annual Research Achievements |
骨髄異形成症候群(MDS)は血球産生および分化の異常による血球減少と、急性骨髄性白血病(AML)への移行を特徴とする腫瘍性疾患である。近年、晩発性の家族性MDS/AML患者検体の遺伝子解析を通じて、DDX41の機能喪失型の胚細胞変異が同定されたのに加えて、約半数の症例では、胚細胞変異を有するアレルの対側アレルに、セカンドヒットの体細胞変異(典型的にはp.R525H変異)が認められることが明らかになった。本研究では、DDX41胚細胞/体細胞変異を有する造血幹細胞がクローン選択をうける分子病態について明らかにすることを目的としている。 本年度は、我々が作成したDdx41変異に関するマウスモデルを用いて、Ddx41ヘテロKOマウスおよびヘテロR525H変異ノックインマウスは、長期観察にて白血球減少を示すことを明らかにした。RNAシーケンスにより、リボソーム生合成やRNA代謝関連の経路に発現の異常が認められた。さらに二次移植をおこなうと、一部のマウスはMDS様の表現型を示すことを明らかにした。今後、MDS様の表現型を示したマウスから採取した造血細胞の解析を通じて、DDX41変異骨髄系腫瘍の分子病態の解明を目指している。 一方、変異マウスから採取した骨髄細胞と、コンペティター細胞(野生型またはDdx41 null/wt マウス由来の骨髄細胞)とを様々な比率でまぜてレシピエントマウスに移植することにより、コンペティターがDdx41 null/wtマウス由来の場合に、移植後に造血不全の表現型が見られることを確認した。 引き続き、変異マウスモデルを用いた実験系により、クローン選択の変遷の解析や、分子病態の解明を進める方針である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Ddx41変異に関するマウスモデルを用いて、Ddx41変異マウスではsnoRNAやリボソーム生合成の発現異常がみられることを明らかにし、さらに、競合移植実験系を用いて、Ddx41変異前がん細胞クローン選択を受けるメカニズムの解析を進めている。このように、本研究は予定通りに順調に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
本年度に引き続き、Ddx41変異に関するマウスモデルを用いた実験系を使用して、DDX41胚細胞変異・体細胞変異を有する細胞がクローン選択を受けるメカニズムの解明を進める方針である。とくに、発現解析にとどまらず、エピジェネティクスやR-loopについてのゲノムワイドでの解析などの高度なオミックス解析も併せて、分子病態の解明を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)