Evaluation of minimal residual disease by liquid biopsy in malignant lymphoma for precise therapeutic stratification.
| Project/Area Number |
21K08407
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
冨田 章裕 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80378215)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐谷 秀行 藤田医科大学, がん医療研究センター, センター長 (80264282)
安田 貴彦 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 分子診断研究室長 (20723977)
杉原 英志 藤田医科大学, オープンファシリティセンター, 准教授 (50464996)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | リキッドバイオプシー / 悪性リンパ腫 / 遺伝子変異解析 / 遺伝子変異 / 微小残存病変 / 網羅的遺伝子変異解析 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、MLの中でもすでに遺伝子異常情報がある程度蓄積している病型（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫など）を対象とする。同意を得た症例から採取された診断時生検検体（生検体もしくは固定検体）よりゲノムDNAを抽出し網羅的遺伝子変異解析（パネル解析）を行い異常遺伝子の同定を行う。また、初診時および経時的に得られた血漿、血球、その他の体液検体を用いて、MRD解析（デジタルPCR法など）を実施、これらの結果と治療反応性、予後などとの関連性を検討し、MLにおけるMRD解析の意義を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度も昨年度に引き続き、中枢神経リンパ腫（CNSL）、網膜硝子体リンパ腫を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVLBCL）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫ほか、確定診断が初発時に困難である悪性リンパ腫疑い症例について、末梢血血漿無細胞遊離DNA（cfDNA）を採取し、MYD88(L265P), CD79B(T196)変異を中心とした、デジタルPCR等による遺伝子解析を実施した。実臨床現場において本検討を継続して行い、その有用性、感度、特異度などについて、確認を進めている。病理診断が困難な症例においても、リンパ腫の存在を検出できる例が一定数存在することを確認している。またCNSLにおいては、鑑別が臨床的に困難である場合がある脱髄性疾患、感染性疾患なども含めて髄液無細胞遊離DNA(CSF-cfDNA)を用いたリキッドバイオプシー解析を進め、変異解析が従来法の細胞診やフローサイト解析等に比べてCNSLの検出において有意に感度が高いことを確認した。これらの内容は、適宜学会報告を行っており、CNSLにおけるリキッドバイオプシーの有用性については、現在論文リバイス中である。また、初発時に検体採取を行った症例については、経時的な検体採取も実施し、経過観察2年に達する症例においては、微少残存病変解析を後方視的に実施している。経過中に再発・再燃を来した症例については、初発時再発時のリキッドバイオプシー検体を含む検体を用いて、付加的遺伝子異常の出現の有無について、全エクソン解析を行い病態解明を進め、MRD解析に有用と思われる遺伝子の同定を試みている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
藤田医科大学医学部血液内科ほか、同大学脳神経内科、脳神経外科、眼科などとともに共同して検体集積を進めており、また、学外からの解析依頼、検体保存にも適宜応じている状況である。また、同一患者における経時的検体の採取保存についても積極的に行っており、週に数件ずつ検体が集積している状況である。これらの背景から、検体集積の状況について、概ね予定通り進んでいると考えている。
初発症例においては、診断確定前からcfDNAを用いた遺伝子変異解析を実施しており、その結果を参考値として、臨床現場にフォードバックを行うことを進めている。現在は、デジタルPCRを用いた特定の既知の遺伝子変異についての検出を中心に行っており、同様にMRD解析も実施しているが、既知の変異を検出出来ない症例も多数経験されており、本研究の目的の1つである、初発時の網羅的解析の実施および患者ごとに同定した変異遺伝子を用いたNRD解析の実施に向けて、現在用意を進めているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
検体集積が進みつつあり、予後解析が可能となる症例も蓄積してきている。本年度は、既知の遺伝子変異の検出やそれらに着目したMRD解析を継続して行う一方で、既知の検出可能な遺伝子変異を保有しない個別に対応が必要な患者に対して、網羅的遺伝子変異解析法を用いて患者独自の遺伝子変異を同定し、MRD解析の実施を可能とすることを目指す。また、変異解析による経時的なMRD解析結果と予後との相関ほか、初発時のcfDNA濃度や断片化の程度、異常遺伝子の変異存在割合（VAF）、その他の検査値等も考慮に入れた予後因子の解析、患者層別化の可能性などについて、検討を進めたい。また、抵抗性症例における新たな付加的遺伝子異常の同定、およびそれらを用いた更なるMRD解析についても実施していく予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(53 results)
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[Journal Article] Prospective comparison of 5- and 7-day administration of azacitidine for myelodysplastic syndromes: a JALSG MDS212 trial2022
Author(s)
Miyazaki Y, Kiguchi T, Sato S, Usuki K, Ishiyama K, Ito Y, Suzuki T, Taguchi J, Chiba S, Dobashi N, Tomita A, Harada H, Handa H, Horiike S, Maeda T, Matsuda M, Ichikawa M, Hata T, Honda S, Iyama S, Suzushima H, Moriuchi Y, Kurokawa T, Yokota K, Ohtake S, Yamauchi T, Matsumura I, Kiyoi H, Naoe T.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 116
Issue: 2
Pages: 228-238
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Liquid biopsy of plasma and cerebrospinal fluid are useful for detection of intravascular lymphoma with central nervous system symptoms alone.2022
Author(s)
Hosoi H, Tanigawa I, Kosako H, Okamoto A, Iwamoto R, Koh J, Mori M, Hiroi T, Mushino T, Murata S, Murata SI, Tomita A, Sonoki T.
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Journal Title
Annals of Hematology
Volume: 101
Issue: 3
Pages: 709-711
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study2021
Author(s)
Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito TI, Kada A, Saito AM, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Edahiro Y, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 115
Issue: 2
Pages: 208-221
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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