HLA半合致移植では、患者とドナーが共有しない方のHLA拘束性T細胞は存在するか

• Project/Area Number: 21K08408
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 池亀 和博 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20372609)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤原 弘 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (20398291) ; 福永 景子 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (60649185)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: HLA不適合移植 / HLA拘束性T細胞 / HLA拘束性 / HLA半合致移植 / 非共有HLA / 胸腺 / サイトメガロウイルス

Outline of Research at the Start

HLA半合致移植後の生体防御は、患者とドナーが共有するHLA拘束性T細胞が担っている。本研究では、HLA-A*24:02を患者とドナーの両方がもつ場合、ドナーだけがもつ場合、患者だけがもつ場合について、HLA-A*24:02拘束性のCMV特異的テトラマーを用いて、反応するT細胞を検出する。さらに強制刺激によって非共有HLA拘束性T細胞を作成してみる。特に患者だけが持つ非共有HLA拘束性T細胞の存在は「ドナーT細胞が自分の発現するHLAに関わらず、移植後に患者胸腺で提示されたHLA拘束性になる」、言い換えれば「患者胸腺は他人のT細胞も“教育”している」という、ヒトで初めての証拠となる。

Outline of Annual Research Achievements

HLA半合致移植におけるHLAハプロタイプは、患者とドナーが共有するもの（共有HLA）、ドナーのみがもち患者がもたないもの（ドナー固有HLA）、患者のみがもちドナーがもたないもの（患者固有HLA）の３つが存在し、それぞれに拘束性のT細胞の存在が考えられる。従来、HLA半合致移植後の生体防御は共有HLA拘束性T細胞が担うと考えられてきた。これは日本人の1%強に存在するHLAホモ（２本のHLAハプロタイプがたまたま同じ）の人でも特段の免疫不全を呈さないことから、HLAハプロタイプは１本あれば事足りるはずという理屈に基づいている。では本当に共有HLA拘束性T細胞は移植後いつも存在するのか、あるいは患者固有HLAやドナー固有HLA拘束性T細胞はどうかを実際に見てみたいと考えた。そこで本研究ではCMV特異的T細胞を例に、HLA半合致移植の枠を超え、HLA不適合移植後の血液検体において、HLA-A*24:02およびHLA-A*02:01拘束性CMV特異的テトラマーを用いて、その検出を試みた。これまでにHLA半合致移植２０例、HLAフルアロ移植１２例、夫婦間移植３例、バンク移植１例、臍帯血移植１例から、のべ６４検体についてアッセイを行った。この時、共有HLA、ドナー固有HLA、患者固有HLAがたまたまHLA-A*24:02または02:01に該当しないとアッセイできないことに注意する。さてその結果、想定された通り、共有HLA拘束性T細胞は多くの例で検出された。ドナー固有HLA拘束性T細胞は時に検出され、患者固有HLA拘束性T細胞は１例でのみ検出された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

計画申請時点では、HLA不適合移植後のCMV抗原血症は90%以上の確率で発症していた。しかしその後、レテルモビル（移植後CMV予防薬）が上市されたことにより、CMV抗原血症の陽性率は10%程度まで低下してしまった。患者にとっては喜ばしいことではあるが、これにより移植後CMV抗原に感作される機会が減少したため、CMV特異的T細胞の検出率が当初想定した数字より大きく低下してしまった。

Strategy for Future Research Activity

検体収集の対象をHLA半合致移植に限らず、広く血縁・非血縁移植のHLA不適合移植に広げて、アッセイの機会を増やす。またこれまでのデータによると、レテルモビル内服中はCMV特異的T細胞はほとんど検出されないことが分かったので、検体採取のタイミングをレテルモビル予防投与が愁傷した移植後day 100以降とした。そしてこの場合では患者は退院して外来受診になっていることが多いため、厳密にday 〇〇の制約を緩めて、患者受診時に適宜検体をいただくこととした。