The effect of indirect energy restriction due to glucose excretion by SGLT2 inhibitor on life longevity and aging

• Project/Area Number: 21K08540
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 小畑 淳史 川崎医科大学, 医学部, 特任研究員 (10771298)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: SGLT2阻害薬 / 健康寿命 / 寿命延長 / 間接的カロリー制限 / 加齢現象

Outline of Research at the Start

現在、糖尿病治療薬の一つとしてSGLT2阻害薬が実臨床で多くの患者さんに利用されている。SGLT2阻害薬は尿糖排泄を促進することで、体重増加抑制効果、血糖改善効果を有する。一方で、様々な動物種で経口的なカロリー制限が寿命延長に寄与すると報告されている。本研究では、経口的なカロリー制限ではなく、SGLT2阻害薬による尿糖排泄という「間接的カロリー制限」が寿命及び加齢現象に及ぼす影響を明らかにすることを主旨としている。また、若年期からSGLT2阻害薬を投与することで寿命・老化現象に及ぼす影響に加えて、中・壮年期からSGLT2阻害薬を投与することで寿命・老化現象に及ぼす影響に差がないかを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、SGLT2阻害薬による長期の体内エネルギー利用制限効果が加齢現象に及ぼす影響を明らかにし、そこに寄与する分子機構について詳細解明を行うことにある。(1)若年期より1年間のPair feedingを行ったマウスのサンプリングを行っている。非常に興味深い事に血中のMDA濃度はSGLT2阻害薬投与群で有意に低下しており、寿命延長の作用機序の一部を説明しうるものと考えられた。サンプリングした骨格筋をRNA-seqを行い、骨格筋における老化現象を説明しうる分子機構を解 明しようとしたが、RNA-seqでは明らかに有意な遺伝子発現変化を認めなかった。肝臓、脂肪組織などで組織学的検討を行っているが、SGLT2阻害薬投与群で有意 に脂肪肝は改善しており、繊維化も抑制されていた。脂肪組織においては脂肪細胞サイズは投薬群で縮小しており、マクロファージ浸潤も抑制されていることが 判明した。長期にわたる介入試験であり、寿命延長に及ぼすkey moleculeの同定には至っていないが、テロメア長の延長効果は確認できている。 (2)中、壮年期からPair feedingを行い、SGLT2阻害薬が寿命延長に寄与するかの検討を行う為、マウスに1年間高脂肪食を与えて、その後Pair feedingによる SLGT2阻害薬投与を開始している。当初の想定とはことなり、SGLT2阻害薬投与による握力の向上や寿命延長効果は有意ではなかった。このことはSGLT2阻害薬は より若年期からの介入の方が健康寿命により大きく寄与する可能性を示唆しており興味深い結果となっている。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy and safety of pemafibrate in patients with hypertriglyceridemia in clinical settings: A retrospective study. (2023)
  • Author(s): Katakura Y, Shimoda M, Ohnishi M, Kusano T, Dan K, Isobe H, Wamata R, Iwamoto Y, Fushimi Y, Sanada J, Obata A, Kimura T, Tatsumi F, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • Journal Title: Nutr Metab Cardiovasc Dis. Volume: 7 Issue: 7 Pages: 1444-1452
  • DOI: 10.1016/j.numecd.2023.02.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comprehensive Search for GPCR Compounds which Can Enhance MafA and/or PDX-1 Expression Levels Using a Small Molecule Compound Library. (2023)
  • Author(s): Kaneto H, Obata A, Shimoda M, Kimura T, Obata Y, Ikeda T, Moriuchi S, Nakanishi S, Mune T, Kaku K.
  • Journal Title: J Diabetes Res. Volume: 8 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1155/2023/8803172
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Imeglimin exerts favorable effects on pancreatic β-cells by improving morphology in mitochondria and increasing the number of insulin granules. (2022)
  • Author(s): Sanada J, Obata A, Fushimi Y, Kimura T, Shimoda M, Ikeda T, Nogami Y, Obata Y, Yamasaki Y, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 13220-13220
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17657-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular Mechanism of Pancreatic β-Cell Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. Biomedicines. (2022)
  • Author(s): Kaneto H, Kimura T, Shimoda M, Obata A, Sanada J, Fushimi Y, Matsuoka TA, Kaku K.
  • Journal Title: Biomedicines. Volume: 31 Issue: 4 Pages: 818-831
  • DOI: 10.3390/biomedicines10040818
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Switching From Daily DPP-4 Inhibitor to Once-Weekly GLP-1 Receptor Activator Dulaglutide Significantly Ameliorates Glycemic Control in Subjects With Poorly Controlled Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Observational Study. (2022)
  • Author(s): Sanada J, Kimura T, Shimoda M, Tomita A, Fushimi Y, Kinoshita T, Obata A, Okauchi S, Hirukawa H, Kohara K, Tatsumi F, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • Journal Title: Front Endocrinol (Lausanne) Volume: 6
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.714447
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Favorable effects of GLP-1 receptor activator against pancreatic beta-cell glucose toxicity and the development of arteriosclerosis: “The earlier, the better” in therapy with incretin-based medicine. (2021)
  • Author(s): Kaneto H, Kimura T, Shimoda M, Obata A, Sanada J, Fushimi Y, Nakanishi S, Mune T, and Kaku K.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 22 Issue: 15 Pages: 7917-7917
  • DOI: 10.3390/ijms22157917
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multifaceted Mechanisms of Action of Metformin Which Have Been Unraveled One after Another in the Long History (2021)
  • Author(s): Kaneto H, Kimura T, Obata A, Shimoda M, Kaku K.
  • Journal Title: Int J Mol Sci . Volume: 22 Issue: 5 Pages: 2596-2596
  • DOI: 10.3390/ijms22052596
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unexpected Pleiotropic Effects of SGLT2 Inhibitors: Pearls and Pitfalls of This Novel Antidiabetic Class (2021)
  • Author(s): Kaneto H, Obata A, Kimura T, Shimoda M, Kinoshita T, Matsuoka TA, Kaku K.
  • Journal Title: Int J Mol Sci . Volume: 22 Issue: 6 Pages: 3062-3062
  • DOI: 10.3390/ijms22063062
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Early combination therapy of empagliflozin and linagliptin exerts beneficial effects on pancreatic β cells in diabetic db/db mice. (2021)
  • Author(s): Fushimi Y, Obata A, Sanada J, Nogami Y, Ikeda T, Yamasaki Y, Obata Y, Shimoda M, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94896-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dulaglutide exerts beneficial anti atherosclerotic effects in ApoE knockout mice with diabetes: the earlier, the better (2021)
  • Author(s): Sanada J, Obata A, Obata Y, Fushimi Y, Shimoda M, Kohara K, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, Kaneto H.
  • Journal Title: Sci Rep . Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1425-1425
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80894-x
  • Peer Reviewed / Open Access