膵β細胞におけるインスリンシグナルが可塑性に及ぼす影響の解明
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21K08579
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
木戸 良明 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (10335440)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
淺原 俊一郎 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (00570342)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 膵β細胞 / 可塑性 / mTORC1 / 膵島 / 脱分化 |
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| Outline of Research at the Start |
代表者はこれまでに膵β細胞におけるインスリンシグナル、特にmTORC1活性が膵β細胞量調節に大きく影響することを明らかにしてきた。しかしながら、mTORC1活性が膵β細胞の可塑性、すなわち分化に及ぼす影響については現在もよくわかっていない。そこで、本研究計画では膵β細胞の可塑性にmTORC1活性が及ぼす影響とそのメカニズムの解明を目的とする。代表者が保有する膵β細胞特異的Tsc2ノックアウトマウス、2型糖尿病モデルマウスおよびヒト2型糖尿病患者の膵組織を用いて、網羅的遺伝子発現解析を通して膵β細胞の分化転換への影響を検討し、その機序解明ならびに改善策の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
代表者はこれまでに、膵β細胞におけるインスリンシグナルの研究を行ってきた。膵β細胞特異的にTsc2を欠損させたマウス（βTSC2KO)では、若齢期において膵β細胞量増大、低血糖を示すものの、高齢期になると膵β細胞量減少、高血糖を呈することを報告している。膵β細胞量減少の機序として、これまでに増殖能低下、アポトーシス亢進が重要であることを明らかにしてきたが、近年、膵β細胞の可塑性に注目が集まっており、βTSC2KOにおいても影響している可能性を考慮して本研究を開始した。
βTSC2KOの膵島では、若齢期から腺房細胞マーカーであるPtf1aが発現しており、高齢期になるとアミラーゼ陽性細胞が多数認められるようになった。これらの由来を確認すべく、lineage-tracingを検討したところ、膵β細胞由来マーカーであるＹＦＰとアミラーゼの共陽性細胞が確認された。これらの結果より、mTORC1活性亢進が膵β細胞の可塑性に影響することで、腺房細胞に分化転換している可能性が考えられた。さらにこの現象の普遍性を確認すべく、db/dbマウスにRosa26-YFPマウスを交配し、lineage-tracing解析を行った。その結果、db/dbマウスでも膵島内において膵β細胞由来アミラーゼ陽性細胞が存在することが明らかとなった。これは、db/dbマウスの膵β細胞においてmTORC1活性が亢進していることによるものと考えられる。mTORC1活性阻害剤であるラパマイシンを投与したところ、Ptf1aの発現が消失したことから、やはりmTORC1活性が本現象に関与していると考えられる。これらの結果より、膵β細胞におけるmTORC1活性亢進が分化転換に影響しているものと考えられた。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Oral administration of D-serine prevents the onset and progression of colitis in mice.2021
Author(s)
Takehito Asakawa, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Daiki Yamada, Ai Minamidate, Tomoaki Mochimaru, Shun-ichiro Asahara, Yoshiaki Kido, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
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Journal Title
Journal of Gastroenterolog.
Volume: 56
Issue: 8
Pages: 732-745
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
