Analysis of a biological significance of PTPN3 expressed on dendritic cells for development of a new cancer immunotherapy

• Project/Area Number: 21K08672
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 森崎 隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90291517)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 三好 圭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70755272) ; 永見 雅代 (梅林雅代) 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80792209) ; 永井 俊太郎 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90755240)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: PTPN3 / 樹状細胞 / 細胞傷害性Tリンパ球 / CD80 / CD86 / IFN-gamma / グランザイムB / 癌免疫治療 / 抗原提示能 / 捕捉能 / リンパ球 / 遊走能 / 癌組織浸潤リンパ球 / 細胞傷害性リンパ球

Outline of Research at the Start

我々は、活性化リンパ球で発現亢進するチロシン脱リン酸化酵素:protein tyrosine phosphatase non-receptor type3 (PTPN3)が新たな免疫チェックポイント分子である可能性を見出した。一方、リンパ球への抗原提示に極めて重要な抗原提示細胞である樹状細胞の機能評価は免疫治療を開発する上で重要であるが、PTPN3分子が樹状細胞でどのような役割を持つかは分かっていない。本研究では「樹状細胞におけるPTPN3の生物学的意義を解析し、PTPN3抑制治療が樹状細胞機能も活性化できる新たな癌免疫治療となり得るか検証する」ことを主目的として研究する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3 (PTPN3)抑制治療が樹状細胞機能も活性化できる新たな癌免疫治療となり得るか検証する、ことを主目的とする。本年度は昨年度の懸案事項であったPTPN3抑制による樹状細胞の表面抗原発現の解析を行った。その結果、PTPN3抑制により、成熟DCのCD80、CCR7発現が亢進することが分かった。HLA-class I/IIの発現には影響を及ぼさなかった。次に樹状細胞のリンパ球刺激能を解析するため、HLA-A24拘束性で腫瘍細胞を認識する活性化リンパ球を誘導した。その活性化リンパ球誘導に際し、PTPN3を抑制した樹状細胞を用いた群、PTPN3を抑制していない樹状細胞を用いた群の2群作成した。それら誘導した活性化リンパ球と腫瘍細胞を共培養して、培養上清中のIFN-gamma、グランザイムBを測定した結果、PTPN3を抑制した樹状細胞で活性化したリンパ球で有意に産生が高いことが分かった。また、生存している腫瘍細胞数の評価では、PTPN3を抑制した樹状細胞で活性化したリンパ球を投与した群で、有意に腫瘍細胞が死滅していることが分かった。これらの結果は、樹状細胞におけるPTPN3抑制は、樹状細胞のリンパ球活性化能を亢進していることを示唆している。本年度は、このIn vitroでの実験結果を免疫不全マウスを用いた系で治療実験を行うことにより再評価する。また、PTPN3抑制による樹状細胞の活性化が、どのシグナル経路を通るのかを評価していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

樹状細胞におけるPTPN3抑制は、樹状細胞のリンパ球活性化能を亢進していることが分かってきた。本研究の目的に沿う結果が出てきている。

Strategy for Future Research Activity

本年度は、本年度得られたIn vitroでの実験結果を免疫不全マウスを用いた系で治療実験を行うことにより再評価する。また、PTPN3抑制による樹状細胞の活性化が、どのシグナル経路を通るのかを評価していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Lymph nodes as anti-tumor immunotherapeutic tool: intranodal tumor-specific antigen-pulsed dendritic cell vaccine immunotherapy (2022)
  • Author(s): Morisaki T, Morisaki T, Kubo M, Morisaki S, Nakamura Y, Onishi H
  • Journal Title: Cancers Volume: 14(10) Issue: 10 Pages: 2438-2438
  • DOI: 10.3390/cancers14102438
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Contribution of pre-existing neoantigen-specific T cells to durable complete responses after tumor-pulsed dendritic cell vaccine plus nivolumab therapy in a patient with metastatic salivary duct carcinoma (2022)
  • Author(s): Ichimiya S, Fujimura A, Masuda M, Masuda S, Yasumatsu R, Umebayashi M, Tanaka H, Koya N, Nakagawa S, Yoshimura S, Onishi H, Nakamura M, Nakamura Y, Morisaki T
  • Journal Title: Immunol Invest Volume: in press Issue: 5 Pages: 1498-1514
  • DOI: 10.1080/08820139.2021.1973491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PTPN3 could be a therapeutic target of pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Onishi H, Iwamoto N, Sakanashi K, Koga S, Oyama Y, Yanai K, Nakamura K, Nagai S, Fujimura A, Nakayama K, Ozono K, Yamasaki A
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 42 Issue: 6 Pages: 2869-2874
  • DOI: 10.21873/anticanres.15768
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of intranodal neoantigen peptide-pulsed dendritic cell vaccine monotherapy in patients for advanced solid tumors; retrospective analysis. (2021)
  • Author(s): Morisaki T, Morisaki T, Kubo M, Onishi H, Hirano T, Morisaki S, Eto M, Monji K, Takeuchi A, Nakagawa S, Tanaka H, Koya N, Umebayashi M, Tsujimura K, Yew PY, Yoshimura S, Kiyotani K, Nakamura Y
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 41(8) Issue: 8 Pages: 4101-4115
  • DOI: 10.21873/anticanres.15213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PTPN3 is a potential target for a new cancer immunotherapy that has a dual effect of T cell activation and direct cancer inhibition in lung neuroendocrine tumor (2021)
  • Author(s): Koga S, Onishi H, Masuda S, Fujimura A, Ichimiya S, Nakayama K, Imaizumi A, Nishiyama K, Kojima M, Miyoshi K, Nakamura K, Umebayashi M, Morisaki T, Nakamura M
  • Journal Title: Transl Oncol Volume: 14(9) Issue: 9 Pages: 101152-101152
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2021.101152
  • Peer Reviewed
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3 を抑制する癌免疫治療の可能性 (2022)
  • Author(s): 岩本直也、大西秀哉、長尾晋次郞、古賀智子、梅林雅代、森崎隆、中村雅史
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3 を標的とした肺神経内分泌腫瘍に対する新規癌免疫治療の開発 (2022)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、岩本直也、長尾晋次郎、那琳、益田昌吾、西山憲一、小島雅之、中村雅史
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 頭頸部癌に対する抗 PD-1 抗体薬治療における PTPN3 阻害治療併用効果の検証 (2022)
  • Author(s): 益田昌吾、岩本直也、森崎晋史、長尾晋次郎、那琳、古賀智子、藤村晶子、今泉晃、大西秀哉
  • Organizer: 第43回 癌免疫外科研究会
• [Presentation] 樹状細胞由来エクソソームから見た、抗原提示能およびネオアンチゲン特異的免疫反応誘導の検討 (2022)
  • Author(s): 森崎晋史、森崎隆、岩本直也、長尾晋次郎、益田昌吾、那琳、大西秀哉
  • Organizer: 第43回 癌免疫外科研究会
• [Presentation] 新規治療法開発のための膵癌におけるチロシン脱リン酸化酵素PTPN3の生物学的意義解析 (2022)
  • Author(s): 大西秀哉、山崎章生、中村雅史
  • Organizer: 第77回 日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 樹状細胞における protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3（PTPN3）抑制により生じる抗腫瘍免疫への効果とその機序の考察 (2022)
  • Author(s): 岩本 直也、大西 秀哉、坂梨 渓太、森崎 晋史、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、梅林 雅代、森崎 隆、中村 雅史
  • Organizer: 第35回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] ネオアンチゲンワクチン療法における特異的免疫反応増幅への樹状細胞由来エクソソームの関与 (2022)
  • Author(s): 森崎 晋史1,2）、森崎 隆2）、岩本 直也1）、坂梨 渓太1）、中房 智樹1）、長尾 晋次郎1）、那 琳1）、益田 昌吾1）、大西 秀哉1
  • Organizer: 第35回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 頭頸部癌における PTPN3 の生物学的意義の解析 (2022)
  • Author(s): 益田 昌吾、岩本 直也、坂梨 渓太、森崎 晋史、那 琳、長尾 晋次郎、藤村 晶子、大西 秀哉
  • Organizer: 第35回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 樹状細胞における protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3(PTPN3) 抑制により 生じる抗腫瘍免疫への効果 (2021)
  • Author(s): 岩本 直也、大西 秀哉、森崎 晋史、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、古賀 智子、梅林 雅代、森崎 隆、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 頭頚部癌に対する抗 PD-1 抗体薬治療における PTPN3 阻害治療併用効果の検証 (2021)
  • Author(s): 益田 昌吾、古賀 智子、岩本 直也、長尾 晋次郎、那 琳、森崎 晋史、藤村 晶子、大西 秀哉
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] レンバチニブとネオアンチゲン療法で PR となった外耳道腺様嚢胞癌の一例 (2021)
  • Author(s): 藤村 晶子、益田 宗幸、大西 秀哉、森崎 隆
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 胆嚢癌の新規治療法開発のための胆嚢癌における MAML3 の生物学的意義解析 (2021)
  • Author(s): 那 琳、大西 秀哉、一宮 脩、岩本 直也、長尾 晋次郎、益田 昌吾、森崎 晋史、古賀 智子 、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] ネオアンチゲンペプチドパルス樹状細胞由来エクソソームによるネオアンチゲン特異的免疫反応誘導の可能性 (2021)
  • Author(s): 森崎 晋史、森崎 隆、吉村 祥子、大西 秀哉
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素 PTPN3 を標的とした肺神経内分泌腫瘍に対する新規癌免疫治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、岩本 直也、長尾 晋次郎、益田 昌吾、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 新規免疫チェックポイント分子PTPN3を標的とする新たな癌免疫治療の可能性 (2021)
  • Author(s): 益田昌吾、古賀 智子、 中山 和典、 長尾 晋次郎、 一宮 脩、 藤村 晶子、 大西 秀哉
  • Organizer: 第42回癌免疫外科研究会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、長尾晋次郎、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 新規癌免疫治療開発を目指したリンパ球のPTPN3発現制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 中山和典、古賀智子、大西秀哉、長尾晋次郎、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規膵癌治療開発（第2報） (2021)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、中村雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/