Biomarker-based manufacture of MAGE-A4/CAR-T cell in immunotherapy for esophageal cancer
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21K08682
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
影山 愼一 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (80194695)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮原 慶裕 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (10582083)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 食道癌 / CAR-T療法 / がん免疫療法 / バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の概要は、食道癌の約50%に発現するMAGE-A4抗原を標的とするCAR-T療法の開発のために、既に臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞の形質解析、遺伝子発現、代謝物質の網羅的解析を行い、臨床試験の情報（有害事象、臨床効果、等）に関連するバイオマーカーの抽出を行う。特定したバイオマーカーに基づいてCAR-T細胞製造でのT細胞培養法の適正化を行い、最適化CAR-T細胞を作製し、MAGE-A4発現食道癌細胞株の担癌免疫不全NOGマウスモデルにおける抗腫瘍反応を評価し、また、ヒトCEAトランスジェニックマウスモデルにおいて安全性（サイトカイン放出症候群、等）を評価するものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、食道癌の約50%に発現するMAGE-A4抗原を標的とするCAR-T療法の開発のために、既に臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞の形質解析、遺伝子発現、代謝物質の網羅的解析を行い、臨床試験の情報（有害事象、臨床効果、等）に関連するバイオマーカーの抽出を行うものである。
NY-ESO-1/TCR-T細胞輸注を実施し同意のもとで保管されている臨床検体を使用し、サイトカイン放出症候群（CRS）、臨床反応と製造TCR-T細胞、輸注後の末梢血TCR-T細胞の免疫細胞学的解析を行った。
Mass cytometryと36種のメタルタグ抗体のパネルを用い、輸注後の患者検体におけるTCR-T製品とその末梢血検体の解析の結果、すべての製造TCR-T細胞の不均一なT細胞マーカー発現が観察された。CRS発症検体のT細胞ではCD244とCD39の顕著な発現があり、一方、CRS発症のない症例のT細胞では、両マーカーの発現が低発現であった。高次元データを可視化するためUMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）を用いると、CRSの製造TCR-T細胞中のNY-ESO-1特異的T細胞の表現型は、2つの細胞クラスターにおいて主にCD244、CD39、CD45RAの発現上昇とCCR7の欠如によりの特徴づけされていた。
MAGE-A4/CAR-T細胞細胞の作製については、遺伝子導入に用いる新規ベクターを選定した。これはGITR細胞内ドメイン遺伝子を活性化シグナルとするCAR遺伝子導入用レトロウイルスである。ヒトT細胞に遺伝子導入し、免疫不全NOGマウスでのin vivo担癌モデルにおいて腫瘍増殖抑制を示していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞（NY-ESO-1）のフェノタイプ解析、免疫機能解析を実施し、臨床効果に関連する因子について推察できた。
研究成果の一部を論文発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度は臨床試験で細胞輸注されたTCR遺伝子導入T細胞の解析によって得られた知見に基づき、CAR-T細胞を作製し、その抗腫瘍効果を検証する。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting a MAGE A4 peptide and HLA-A*02:01 complex for unresectable advanced or recurrent solid cancer: protocol for a multi-institutional phase 1 clinical trial2022
Author(s)
Satoshi Okumura, Mikiya Ishihara, Naomi Kiyota, Kimikazu Yakushijin, Kohichi Takada, Shinichiro Kobayashi, Hiroaki Ikeda, Makoto Endo, Koji Kato, Shigehisa Kitano, Akihiko Matsumine, Yasuhiro Nagata,...Hiroshi Shiku
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Journal Title
BMJ Open
Volume: 12(11)
Issue: 11
Pages: e065109-e065109
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] NY-ESO-1-specific redirected T cells with endogenous TCR knockdown mediate tumor response and cytokine release syndrome2022
Author(s)
Ishihara M, Kitano S, Kageyama S, Miyahara Y, Yamamoto N, Kato H, Mishima H, Hattori H, Funakoshi T, Kojima T, Sasada T, Sato E, Okamoto S, Tomura D, Nukaya I, Chono H, Mineno J, Kairi MF, Diem Hoang Nguyen P, Simoni Y, Nardin A, Newell E, Fehlings M, Ikeda H, Watanabe T, Shiku H.
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Journal Title
J Immunother Cancer
Volume: 10
Issue: 6
Pages: e003811-e003811
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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