The role of fibrin immune complex in pathogenesis of aortic dissection

• Project/Area Number: 21K08831
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 柴田 怜 久留米大学, 医学部, 助教 (40899697)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244) ; 古荘 文 久留米大学, 医学部, 助教 (80597427) ; 田山 栄基 久留米大学, 医学部, 教授 (90281542)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 大動脈解離 / フィブリン / 免疫グロブリン / 炎症 / B細胞 / 血液凝固系 / 免疫複合体

Outline of Research at the Start

大動脈解離は大動脈壁の破壊が突然起こり急速に進行する疾患である。しばしば突然死を起こし、致命率が高い急性期を乗り切っても長期的には半数の症例で大動脈壁破壊に伴う合併症が起こる。
申請者らは解離病態解明を目指した研究を進める中で、解離に先立って血液凝固系で作られるタンパク質（フィブリン）が免疫系を活性化し大動脈壁を破壊する可能性が示された。
本研究では、フィブリン沈着と免疫系活性化の関連を明らかにし、解離病態における組織破壊のメカニズムを解明する。本研究の実施により大動脈解離病態の活動性を診断する指標が得られると期待される。さらに治療的な応用も可能になると期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では大動脈解離のマウスモデルを用いてB細胞および免疫グロブリンを介した大動脈解離発症・進展機構の解明を目指している。野生型マウスに大動脈解離刺激を加えると解離発症前の大動脈壁に免疫グロブリン及びフィブリンが局所的に沈着していること、B細胞欠損マウスでは解離が軽症であること、B細胞欠損マウスに正常マウス免疫グロブリンを投与すると解離が重症化することを見出している。また、大動脈壁が破壊される前から免疫グロブリンおよびフィブリンが沈着することを発見した。
解離発症直前の大動脈組織における病態を網羅的に把握するためトランスクリプトーム解析を実施した。その結果、ヘモグロビン遺伝子の発現が亢進するという予想外の結果を得た。組織タンパク解析でもヘモグロビン・タンパクの含量が解離直前に増加することを見出した。ヘモグロビンの発現は赤血球系細胞に限られることから明らかな解離発症前に赤血球が大動脈壁内に漏出することが示唆された。
これらの知見から解離発症に先立って血管透過性が亢進することが示唆された。その分子機序を検討し、大動脈壁ヘモグロビン含量の上昇および酸化ストレスの亢進が細胞内シグナル分子FAK依存性であることを突き止めた。
大動脈解離病態では血行動態的負荷が大動脈壁に与えるメカノストレスが発症に重要な役割を果たすこと、またFAKはメカノストレスを細胞内シグナルに変換する分子であることから、FAK依存性の血管透過性亢進は解離発症に至る重要な段階であると考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

免疫グロブリン依存性の大動脈解離病態について、発症に先立って血管透過性の亢進が起こることを示すデータを得た。また、血管透過性亢進がFAK依存性でありることを明らかにした。さらに、FAK依存性の血管透過性亢進が大動脈壁の酸化ストレス亢進を伴うことを明らかにした。これらの知見から、大動脈壁ストレス受容から酸化ストレスおよび炎症惹起にいたる一連の分子イベントが明らかになりつつあると考えられた。

Strategy for Future Research Activity

大動脈解離病態では大動脈壁へのストレスが一連の分子イベントを引き起こし破壊性炎症から解離発症・進展に至ると考えられる。これまでの研究からFAK依存性の血管透過性亢進および、その結果起こる赤血球漏出やフィブリンおよび免疫グロブリン沈着が破壊性炎症を引き起こすことが強く示唆された。大動脈解離における大動脈壁破壊は局所的であることから、これらの分子イベント・組織学的イベントも局所的に起こると思われる。その実態を把握するために、次年度には病理組織学的解析および空間トランスクリプトーム解析により、局所的な現象の解明を進める方針である。

Research Products

• [Presentation] Diverse role of spleen tyrosine kinase (Syk) in pathogenesis of aortic dissection. (2023)
  • Author(s): R. Shibata, E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata, A. Furusyo and Y. Fukumoto
  • Organizer: 第87回 日本循環器学会学術集会
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2023)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata, A. Furusyo and Y. Fukumoto
  • Organizer: 第87回 日本循環器学会学術集会
• [Presentation] The role of Fak in murine model of aortic dissection (2022)
  • Author(s): Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2022)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata, A. Furusyo and Y. Fukumoto
  • Organizer: ESC Congress 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Diverse role of spleen tyrosine kinase (Syk) in pathogenesis of aortic dissection. (2022)
  • Author(s): R. Shibata, E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata, A. Furusyo and Y. Fukumoto
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2022)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata, A. Furusyo and Y. Fukumoto
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大動脈壁の防御・破壊・修復機構 (2022)
  • Author(s): 青木浩樹
  • Organizer: 第50回日本血管外科学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 大動脈解離の分子病態:増殖応答から炎症応答まで (2022)
  • Author(s): 青木浩樹
  • Organizer: 第63回日本脈管学会総会
  • Invited
• [Presentation] Involvement of FAK in aortic dissection: potential role in aortic interstitial cells (2021)
  • Author(s): R. Majima, H. Aoki, R. Shibata, E. Nakao, Y. Hashimoto, M. Hayashi, S. Ito, S. Ohno-Urabe, and Y. Fukumoto
  • Organizer: ESC Congress 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2021)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno- Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata and Y. Fukumoto
  • Organizer: ESC Congress 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Role of Cellular Senescence in Aortic Dissection (2021)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata and Y. Fukumoto
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2021)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata and Y. Fukumoto
  • Organizer: The 5th JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大動脈解離病態における細胞老化の関与 (2021)
  • Author(s): 中尾英智、青木浩樹、眞島涼平、橋本洋平、柴田怜、林真貴子、大野-浦部聡子、古荘文、西田憲文、平方佐季、福本義弘
  • Organizer: 第130回 日本循環器学会九州地方会