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Mechanisms of TRP channel activation and its downstream signaling as potential therapeutic targets in glioblastoma

Research Project

Project/Area Number 21K09112
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56010:Neurosurgery-related
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

Inoue Hana  東京医科大学, 医学部, 講師 (20390700)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 谷藤 章太  東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsTRPM7 / 膠芽腫 / マグネシウム / mechanical stress / ドメイン間相互作用 / phosphorylation sites / magnesium / イオンチャネル
Outline of Research at the Start

近年、膠芽腫の増殖・遊走にTRPM7が促進的役割を果たすことが報告されている。TRPM7はMg2+/Ca2+透過性のイオンチャネルであると同時にキナーゼ活性を併せ持つユニークな膜タンパク質で、細胞の増殖・遊走を含む様々な細胞機能に関与している。TRPM7の異常な活性化が、膠芽腫の高い増殖能・浸潤能に大きく寄与していると考えられるが、膠芽腫におけるTRPM7活性化の分子機構は不明である。本研究では、膠芽腫におけるTRPM7活性化機構を明らかにし、膠芽腫の新規治療法開拓の学術基盤を形成することを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

TRPM7 channel activity, which promotes cell proliferation and migration in glioblastoma, is regulated by intracellular Mg. In this study, we newly found that the intracellular Mg sensitivity of TRPM7 is regulated by the interaction between two domains; TRPM7 channel domain and the kinase domain. We hypothesized that disregulation of this intarcetion promote proliferation and migration in glioblastoma. We generated mutants of candidate phosphorylated amino acids existing between the two domains, and found that the Serine1107 mutation altered Mg sensitivity. We also analyzed the downstream signals of TRPM7 activation by RNAseq and found that genes related to lipid metabolism were upregulated. These findings suggest that glioblastoma proliferation and migration are promoted via these upregulation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

学術的意義:TRPM7はイオンチャネルとキナーゼ活性を併せ持つ、非常にユニークなイオンチャネルであるが、現在までのところこの二つの機能ドメインが一つの分子内に存在する生理学的意義は不明である。本研究はその一つの解としてキナーゼドメインがイオンチャネルの細胞内Mg感受性を調節していることを明らかにした。この調節にはキナーゼ活性は必要ではなく、構造的相互作用を介していた。
社会的意義:TRPM7が、増殖・遊走・浸潤を促進することが知られる悪性腫瘍細胞は膠芽腫にとどまらない。すなわち本研究で明らかとなった活性調節メカニズムは、膠芽腫のみならず、他の悪性腫瘍細胞でも同様と考えられる。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] The zinc-binding motif of TRPM7 acts as an oxidative stress sensor to regulate its channel activity2021

    • Author(s)
      Hana Inoue, Takashi Murayama, Takuya Kobayashi, Masato Konishi, and Utako Yokoyama
    • Journal Title

      Journal of General Physiology

      Volume: 153 Issue: 6

    • DOI

      10.1085/jgp.202012708

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Prostaglandin E2 receptor 4-mediated TRPV4 upregulation may be involved in RANTES production in abdominal aortic aneurysm2024

    • Author(s)
      Inoue H., Tashiro., Yokoyama U.
    • Organizer
      第101回日本生理学会大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 腹部大動脈瘤におけるEP4シグナルとtoll-like receptorシグナルによる炎症増幅機構2023

    • Author(s)
      長内未来, 中村 隆, 廣見太郎, 井上 華, 横山詩子
    • Organizer
      第32回日本病態生理学会大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 低酸素下周期的加圧培養によるヒト血管平滑筋細胞由来人工血管の開発2023

    • Author(s)
      中村 隆, 小嶋朋之, 齋藤純一, 日髙祐子, 井上 華, 宮城悦子, 石川義弘, 横山詩子
    • Organizer
      第61回日本人工臓器学会大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Phenotype-Driven Forward Genetics Identifies a Novel Mouse Model of Inherited Arrhythmia with Spontaneous Sudden Cardiac Death2023

    • Author(s)
      Okabe Y., Murakoshi N., Ito Y., Miyoshi C., Funato H., Ishii K., Inoue H., Murayama T., Kurebayashi N., Xu D., Aonuma K., Wakana S., Yokoyama U., Sakurai T., Ieda M., Yanagisawa M.
    • Organizer
      AHA Scientific Sessions 2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Role of TRPM7 in the pathophysiology of aortic dissection2023

    • Author(s)
      Inoue H., Nakamura T., Obikane H., Nagao T., Yokoyama U.
    • Organizer
      第100回日本生理学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] TRPM7チャネル-キナーゼ相互作用による活性制御と酸化ストレスによる調節2022

    • Author(s)
      井上 華、村山 尚、小林琢也、小西真人、横山詩子
    • Organizer
      TRP研究会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Oxidative stress regulates TRPM7, a calcium influx pathway in adipocytes2022

    • Author(s)
      Inoue H., Murayama T., Kobayashi T., Konishi M., Yokoyama U.
    • Organizer
      第99回日本生理学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ドメイン間相互作用を介した酸化ストレスによるTRPM7チャネル活性の調節機構2021

    • Author(s)
      Inoue H., Murayama T., Kobayashi T., Konishi M., Yokoyama U.
    • Organizer
      生理研研究会「構造情報を基盤とした膜機能分子の生理機能理解に向けて」
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 圧力印加方法及び圧力印加装置2022

    • Inventor(s)
      横山詩子、中村隆、井上華、伊藤定義、酒井啓
    • Industrial Property Rights Holder
      横山詩子、中村隆、井上華、伊藤定義、酒井啓
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-001304
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 顕微鏡観察ステージ及び顕微鏡装置2022

    • Inventor(s)
      横山詩子、井上華、中村隆、伊藤定義、酒井啓
    • Industrial Property Rights Holder
      横山詩子、井上華、中村隆、伊藤定義、酒井啓
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-001305
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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