| Project/Area Number |
21K09115
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
鈴木 登 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40235982)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 潤 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (30509964)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 神経幹細胞 / リーリン / 神経細胞移植 / 片麻痺 / エフリン / 神経再生 / リン酸化Dab1 / 再生医学 / iPS細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
最近ReelinがEphrinB/EphBを直接活性化することが報告された。神経細胞移植後脳でのReelinからEphrinに至るまでのシグナル経路を解明してシナプス再生をより促進する手法を確立する。個体レベルにおける移植前後の生体内での挙動を検証し、神経幹細胞の運命決定機構、定着機構、神経網形成機構のより深い理解をもたらす事に意義があり、将来的に再生に関わる因子の発現バランスを制御する因子を同定し、量的制御をすることで治療効果の上昇が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経幹細胞はリーリン経路を介して片麻痺マウスの神経細胞への分化とその後の神経回路の再構築をもたらす可能性が高い。ヒトiPS細胞由来の神経幹細胞移植ではReelinを産生し宿主と移植細胞に作用してより下流 のDab1とAktをリン酸化し、さらにEphrinB/EphBを活性化してシナプス形成をもたらすと推定されている。
本年度は移植NSPCsが片麻痺モデルでの解剖学的・機能的な再生する際の神経回路再構築および、宿主神経組織との高次構造形成時におけるReelinからEphrinに至るまでのシグナル経路を介した細胞分化・成熟による回復機構を神経病理学的に詳細に解析し、その再現性を評価した。 ヒトiPS細胞由来の移植神経細胞が損傷部皮質で実際にリーリンを産生しており、そこでは移植神経細胞と近隣の宿主神経細胞はDab1リン酸化、引き続くAktのリン酸化を誘導した。この経路はさらにCREBを活性型してその核内移行をもたらした。神経系をはじめとして，多くの組織形成において ephrin/ Eph Receptorシグナリングの重要に関わることが示されている。WT/WT 細胞由来NSPCでは運動神経分化に伴いEphrin BsとApoer-Dab1を含む複合体と、Gripなどのシナプス足場タンパク質が発現されていた。一方でyot/yot細胞由来NSPCでは、Ephrin BsとApoer-Dab1を含む複合体と、Gripなどのシナプス足場タンパク質の発現を認めないか著しく減弱していた。野生型 Dab1 遺伝子のトランスフェクションは、Ephrin BsとApoer-Dab1を含む複合体とシナプス足場タンパク質Gripの共発現を回復した。これらの成績はヒトiPS細胞由来の神経細胞移植での神経ネットワークの再構築においてリン酸化Dab1を介する細胞内シグナル伝達が重要なことを示している。
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