免疫回避の阻害と自然免疫活性化を併用した、新しい骨肉腫肺転移治療法の開発

• Project/Area Number: 21K09325
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Fukushima Medical University (2023); Kyushu University (2021-2022)
• Principal Investigator: 松本 嘉寛 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (10346794)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / 骨軟部腫瘍 / 免疫逃避 / CD8陽性T細胞 / 悪性骨軟部腫瘍 / 骨肉腫 / 免疫監視

Outline of Research at the Start

研究計画の概要は、以下の如くである。
1. 骨肉腫肺転移において、腫瘍細胞の免疫編集による自然免疫回避が生じていることを、臨 床的に証明すること。
2. 骨肉腫細胞株を用いて、免疫編集メカニズムを解析し、その阻害法を開発すること。
3. 前臨床レベルで、骨肉腫肺転移に対する、免疫編集阻害と自然免疫活性化を併用した、 新規治療法を確立すること。

Outline of Annual Research Achievements

悪性骨軟部腫瘍の予後を規定する最大の因子は肺転移である。本年度は，悪性軟部腫瘍が原発巣から肺転移を来す際に、腫瘍の免疫プロファイルがどのように変化するかを、特に自然免疫系と獲得免疫系の療法明らかにした。このことは、悪性軟部腫瘍の肺転移に対する腫瘍免疫療法の確立、ひいては予後の改善に重要であると考えられた。

これまでの研究成果として，平滑筋肉腫(LMS)の肺転移では原発と比較してCD8+ T細胞の浸潤が著明に低下していることを確認している。LMSの肺転移でCD8+ T細胞の浸潤が減少するメカニズムを解明するため，原発と肺転移の組織標本を用いて遺伝子発現解析を行った．その結果、肺転移で発現が上昇しているDEGはC4BPA，CEACAM6，EPCAM，LAMP3，DMBT1，MUC1の6つであった．発現量と浸潤CD8+ T細胞数との相関解析の結果，最も相関が強いDEGはEPCAMであった(p=0.050)．

さらに、LMS細胞株にてEPCAMの発現を阻害したところ、LMS細胞の培養上清により、CD8+ T細胞の遊走が惹起された。この結果よりLMSの肺転移では，原発と比較してEPCAMの発現が有意に上昇し、CD8+ T細胞の腫瘍への集積を阻害することで、EpCAMは免疫逃避に関与していると推定された。そのため、EPCAMの発現や機能を阻害する事でCD8+ T細胞の腫瘍浸潤が回復し，予後を改善する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Immune evasion in lung metastasis of leiomyosarcoma: upregulation of EPCAM inhibits CD8+ T cell infiltration (2024)
  • Author(s): Kanahori Masaya、Shimada Eijiro、Matsumoto Yoshihiro、Endo Makoto、Fujiwara Toshifumi、Nabeshima Akira、Hirose Takeshi、Kawaguchi Kengo、Oyama Ryunosuke、Oda Yoshinao、Nakashima Yasuharu
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 130 Issue: 7 Pages: 1083-1095
  • DOI: 10.1038/s41416-024-02576-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of a clinical prediction score for perioperative complications following metastatic spinal surgery (PERCOM) score (2024)
  • Author(s): Takeuchi Ryouhei、Tarukado Kiyoshi、Matsumoto Yoshihiro、Iida Kei-ichiro、Kobayakawa Kazu、Saiwai Hirokazu、Kawaguchi Kenichi、Nakashima Yasuharu
  • Journal Title: Heliyon Volume: 10 Issue: 3 Pages: e25180-e25180
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e25180
• [Journal Article] Nuclear β-catenin translocation plays a key role in osteoblast differentiation of giant cell tumor of bone (2022)
  • Author(s): Kimura Atsushi、Toda Yu、Matsumoto Yoshihiro、Yamamoto Hidetaka、Yahiro Kenichiro、Shimada Eijiro、Kanahori Masaya、Oyama Ryunosuke、Fukushima Suguru、Nakagawa Makoto、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Fujiwara Toshifumi、Matsunobu Tomoya、Oda Yoshinao、Nakashima Yasuharu
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 13438-13438
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17728-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical significance of signal regulatory protein alpha and T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain expression in undifferentiated pleomorphic sarcoma (2022)
  • Author(s): Ishihara Shin、Iwasaki Takeshi、Kohashi Kenichi、Kawaguchi Kengo、Toda Yu、Fujiwara Toshifumi、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • Journal Title: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Volume: 1 Issue: 6 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1007/s00432-022-04078-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Standardization of evaluation method and prognostic significance of histological response to preoperative chemotherapy in high-grade non-round cell soft tissue sarcomas (2022)
  • Author(s): Oda Yoshinao、Tanaka Kazuhiro、Hirose Takanori、Hasegawa Tadashi、Hiruta Nobuyuki、Hisaoka Masanori、Yoshimoto Masato、Otsuka Hiroshi、Bekki Hirofumi、Ishii Takeaki、Endo Makoto、Mizusawa Junki、Fukuda Haruhiko、Ozaki Toshifumi、Iwamoto Yukihide、Nojima Takayuki
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 22 Issue: 1 Pages: 94-94
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09195-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Methylation-mediated silencing of protein kinase C zeta induces apoptosis avoidance through ATM/CHK2 inactivation in dedifferentiated chondrosarcoma (2022)
  • Author(s): Shimada Eijiro、Matsumoto Yoshihiro、Nakagawa Makoto、Susuki Yosuke、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Fujiwara Toshifumi、Iida Keiichiro、Nabeshima Akira、Yahiro Kenichiro、Kimura Atsushi、Hirose Takeshi、Kanahori Masaya、Oyama Ryunosuke、Oda Yoshinao、Nakashima Yasuharu
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: online ahead Issue: 9 Pages: 1289-1300
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01695-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histological and immunohistochemical features and genetic alterations in the malignant progression of giant cell tumor of bone: a possible association with TP53 mutation and loss of H3K27 trimethylation (2021)
  • Author(s): Ishihara Shin、Yamamoto Hidetaka、Iwasaki Takeshi、Toda Yu、Yamamoto Takeo、Yoshimoto Masato、Ito Yoshihiro、Susuki Yousuke、Kawaguchi Kengo、Kinoshita Izumi、Yamada Yuichi、Kohashi Kenichi、Fujiwara Toshifumi、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Kakuda Yuko、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • Journal Title: Modern Pathology Volume: - Issue: 5 Pages: 640-648
  • DOI: 10.1038/s41379-021-00972-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Does the Use of Peripheral Immune-Related Markers Indicate Whether to Administer Pazopanib, Trabectedin, or Eribulin to Advanced Soft Tissue Sarcoma Patients? (2021)
  • Author(s): Shimada Eijiro、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Tsuchihashi Kenji、Ito Mamoru、Kusaba Hitoshi、Nabeshima Akira、Nawata Tomoya、Maekawa Akira、Matsunobu Tomoya、Setsu Nokitaka、Fujiwara Toshifumi、Iida Keiichiro、Nakagawa Makoto、Kohashi Kenichi、et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 10 Issue: 21 Pages: 4972-4972
  • DOI: 10.3390/jcm10214972
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor microenvironment in giant cell tumor of bone: evaluation of PD-L1 expression and SIRPα infiltration after denosumab treatment (2021)
  • Author(s): Toda Y, Kohashi Kenichi, Yamamoto H, Ishihara S, Ito Y, Susuki Y, Kawaguchi K, Kiyozawa D, Takamatsu D, Kinoshita I, Yamada Y, Maehara J, Kimura A, Tamiya S, Taguchi K, Matsunobu T, Matsumoto Y, Nakashima Y, Mawatari M, Oda Y
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 14821-14821
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94022-w
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 悪性軟部腫瘍の転移過程における腫瘍浸潤リンパ球プロファイルの変化 (2022)
  • Author(s): 金堀 将也, 松本 嘉寛, 遠藤 誠, 藤原 稔史, 飯田 圭一郎, 鍋島 央, 島田 英二郎, 廣瀬 毅, 大山 龍之介, 小田 義直, 中島 康晴
  • Organizer: 第55回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会