Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies for sarcoma
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21K09337
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
濱田 俊介 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 研究員 (90747289)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細田 和貴 愛知県がんセンター(研究所), がん情報・対策研究分野, 研究員 (00728412)
今釜 史郎 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40467288)
田口 歩 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 分野長 (50817567)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 骨軟部肉腫 / PDXモデル / PDC / プロテオミクス / 細胞表面タンパク質 / 多層オミクス解析 / CRISPR-Cas9 / 合成致死 / 分子標的治療 |
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| Outline of Research at the Start |
希少がんである骨軟部肉腫においては、有効な化学療法は極めて限られている。本研究では、治療前の骨軟部肉腫患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて、患者腫瘍組織移植（PDX）モデルを作成し、サーフェスオーム解析とリン酸化タンパク解析による活性化シグナル経路同定を中心とした網羅的多層プロテオーム解析を行う。これにより、骨軟部肉腫の分子機構の解明と革新的細胞表面分子治療標的群の同定から、骨軟部肉腫の克服を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
希少がんである骨軟部肉腫の大部分を占める、脂肪肉腫、未分化多形肉腫，平滑筋肉腫，滑膜肉腫などの非円形細胞肉腫においては、化学療法あるいは放射線療法に対する感受性は低い。近年、トラベクテジン、エリブリン、さらに分子標的治療薬であるパゾパニブなどが開発されているものの、その効果は限定的であり、分子生物学的な知見に基づく新たな骨軟部肉腫治療法の開発は、喫緊かつ最重要の課題である。本研究では、外科手術検体から肉腫患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、細胞表面タンパク質（サーフェスオーム）解析から下流の活性化シグナル経路同定のためのリン酸化タンパク質解析まで含む高深度な多層プロテオーム解析によって、新規治療標的分子や薬剤感受性予測バイオマーカーの探索同定を行った。現在までに、骨軟部肉腫20症例（滑膜肉腫2例、平滑筋肉腫1例、未分化多型肉腫9例、繊維肉腫2例、粘液繊維肉腫3例、横紋筋肉腫1例、悪性末梢神経鞘腫1例）についてPDXモデルを作成し、このうち6症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（Patient-derived cells; PDC）を樹立できた。PDX腫瘍、PDCそれぞれにおいて、ゲノム、トランスクリプトーム、サーフェスオームを含む空間プロテオーム解析を行い、他癌種PDX腫瘍多層オミクスデータとの比較から、肉腫分子シグネチャの同定を進めている。また、並行して、化学療法の感受性に関与する分子を網羅的に捕捉するために、PDCを用いてCRISPR-Cas9システムによるゲノムワイド機能スクリーニングを進めている。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
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[Presentation] Physician scientistを志して ～新しい外科の地平線を切り拓くために～2022
Author(s)
森 治樹, 阿部雄一, 梶野泰祐, 夏目誠治, 木下敬史, 大内 晶, 水野和幸, 三宅 亨, 飯田洋也, 細田和貴, 小森康司, 清水泰博, 谷 眞至, 田口 歩
Organizer
第122回 日本外科学会定期学術集会
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