Exploration of novel anticancer activity via bioactive lipid mediators including resolvins E2/E3
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21K09459
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
鍔本 浩志 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80340975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上田 友子 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (50793585)
井上 佳代 兵庫医科大学, 医学部, 非常勤講師 (80594754)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | レゾルビン / 腫瘍関連マクロファージ / イトラコナゾール / 再分極 / 脂質メディエーター / ドラッグ・リポジショニング |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、イトラコナゾールの新規抗がん作用機序を同定する。子宮頸癌の26%がPIK3CA変異を有しておりCaSki細胞もPIK3CA p.E545K変異を有し、これまでの我々の検討では多癌腫も含めて最もイトラナゾールによる増殖抑制効果を認めている。従ってこの細胞を用いる。我々のこれまでの研究により生物活性脂質メディエーターであるレゾルビンE2・レゾルビンE3の関与が示唆されているが、抗がん作用機序としては未知の代謝経路であり新規作用機序の解明として期待できる。イトラコナゾールのレゾルビンE2/E3を介する腫瘍への直接作用及びマクロファージを介した間接的抗腫瘍効果を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
CaSki細胞株を用いてイトラコナゾール投与によるBLMの変動を包括的に検討したところ、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸由来のいくつかのBLMの変動が認められた。イトラコナゾールは既知の作用としてcytochrome P-450の阻害作用があり、新規の作用機序としてエイコサペンタエン酸由来のレゾルビンE2/E3が産生されることがわかった。これらの代謝系を12/15-LOX阻害剤であるML351で抑制することによりCaSki細胞に対するイトラコナゾールの作用が干渉された。レゾルビンE2/E3は強力な抗炎症作用が報告されていたがこれまでがん関連の報告は無かった。類似のレゾルビンD1/D2は、レゾルビンE2/E3に比べて抗炎症作用は弱いがTAMを介するがん細胞増殖抑制効果が報告されており、イトラコナゾールのレゾルビンE2/E3を介するTAMとの関連が示唆された。イトラコナゾールのがん種横断的予後改善効果がTAMを介するのではないかと考えTHP-1細胞からM1型、M2型マクロファージを樹立し、CaSki細胞との共培養でM1型マクロファージとの共培養によりCaSki細胞の増殖が抑制されることを確認した。イトラコナゾールによりM2 TAMがM1に変換（repolarization)することが、形態的にも、包括的蛋白質量分析、ELIＳA、Western blotsでの細胞膜表面抗原及び分泌蛋白のＭ１/M2マーカーの発現変動でも証明した。ITZ処理後のM2 TAMの培養上清や共培養ではCaSki 細胞の増殖が抑えられた。シングルセル解析及び3色蛍光免疫染色により作用機序はリソソームのコレステロール輸送障害が示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
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[Journal Article] . Itraconazole Repolarizes Tumor-associated Macrophages and Suppresses Cervical Cancer Cell Growth.2023
Author(s)
Takimoto Y, Tsubamoto H, Taniguchi R, Sakata K, Takada Y, Adachi J, Tomonaga T, Ueda T, Nakagawa K, Narita S, Wakimoto YU, Shibahara H.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 43
Issue: 2
Pages: 569-580
DOI
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Peer Reviewed
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