Analyses of carcinogenesis in dedifferentiated endometrial carcinoma by using organoid and whole genome sequencing.

• Project/Area Number: 21K09472
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: 中山 健太郎 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (70346401)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 子宮体癌 / 脱分化癌 / オルガノイド / 子宮内膜癌

Outline of Research at the Start

子宮脱分化型類内膜癌（DDEC）はGrade 1, 2の高分化型類内膜癌と未分化癌が混在する腫瘍でGrade 3の類内膜癌よりも予後不良とされる。そのため、新たな治療戦略の開発が急務である。
本研究では、DDECの高分化癌部分、未分化癌部分でそれぞれ網羅的遺伝子解析を行い、DDECの発生、進展の各段階に関わる遺伝子異常の特徴を明らかにする。さらにDDECのオルガノイドモデルを作成し、オルガノイドのマウス移植モデルと併用することで、DDECのGenotype-matched therapyを含めた新規治療法を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

17例の脱分化癌症例を解析したところ、3例(18%)がまたMSI-Hを呈しており、脱分化部分では9例(53%)がPD-L1を発現し、CD-8陽性のtumor-infiltrating lymphocyteの存在と有意に相関していた(p=0.026)。一方、高分化部分ではPD-L1を認めなかった。またミスマッチ修復欠損(MMRd: MMR deficiency)はPD-L1発現と有意に関連しており（p=0.026）、脱分化癌、中でも脱分化部分は免疫チェックポイント阻害薬の良いターゲットになり得ることが示唆された。
また、脱分化癌18例とG1/G2類内膜癌273例、G3類内膜癌41例、癌肉腫34例、その他の組織型の子宮体癌49例（漿液性癌30例、明細胞癌10例、粘液性癌8例、扁平上皮癌1例）における無増悪生存期間（PFS: Progression-Free Survival）と全生存期間（OS）を解析したところ、脱分化癌の10年PFSは40%程度、10年OSは30%程度であり、G1/G2類内膜癌、G3類内膜癌、その他の組織型と比較して有意に予後不良であった（未unpublished data、投稿準備中）。また癌肉腫と比較しても有意差はないものの、予後不良な傾向を示した。
さらに、子宮体部脱分化癌3症例で高分化癌部分と脱分化癌部分の全エクソン解析の結果、脱分化癌の部分で高度に遺伝子変異が蓄積しており、免疫チェックポイント阻害剤が有効である可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究は概ね順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

脱分化癌部分の全エクソン解析の結果、脱分化癌の部分で高度に遺伝子変異が蓄積しており、免疫チェックポイント阻害剤が有効である可能性が示唆された。このデータを基に論文化を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Identifying the Carcinogenic Mechanism of Malignant Struma Ovarii Using Whole-Exome Sequencing and DNA Methylation Analysis (2023)
  • Author(s): Yamashita Hitomi、Nakayama Kentaro、Kanno Kosuke、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Sato Seiya、Iida Koji、Razia Sultana、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Issues in Molecular Biology Volume: 45 Issue: 3 Pages: 1843-1851
  • DOI: 10.3390/cimb45030118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutation Profiles of Ovarian Seromucinous Borderline Tumors in Japanese Patients (2022)
  • Author(s): Sasamori Hiroki、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Sato Seiya、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Fujiwaki Ritsuto、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Oncology Volume: 29 Issue: 5 Pages: 3658-3667
  • DOI: 10.3390/curroncol29050294
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Landscape of PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: Molecular Mechanisms and Clues to Overcome Resistance (2022)
  • Author(s): Kyo Satoru、Kanno Kosuke、Takakura Masahiro、Yamashita Hitomi、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Nakayama Kentaro
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 10 Pages: 2504-2504
  • DOI: 10.3390/cancers14102504
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Muscle Loss but Not Fat Loss during Primary Debulking Surgery and Chemotherapy on Prognosis of Patients with Ovarian Cancer (2022)
  • Author(s): Nakayama Naomi、Nakayama Kentaro、Ishibashi Tomoka、Katayama Satoru、Kyo Satoru
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 11 Pages: 3184-3184
  • DOI: 10.3390/jcm11113184
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promising Therapeutic Impact of a Selective Estrogen Receptor Downregulator, Fulvestrant, as Demonstrated In Vitro upon Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma Cell Lines (2022)
  • Author(s): Shanta Kamrunnahar、Nakayama Kentaro、Hossain Mohammad Mahmud、Razia Sultana、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Yamashita Hitomi、Kanno Kosuke、Sato Seiya、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Oncology Volume: 29 Issue: 6 Pages: 4020-4033
  • DOI: 10.3390/curroncol29060321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma from Benign Ovarian Serous Cystadenoma Cells (2022)
  • Author(s): Dey Puja、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Yamashita Hitomi、Kanno Kosuke、Sato Seiya、Kiyono Tohru、Kyo Satoru
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1506-1506
  • DOI: 10.3390/cancers14061506
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Outcomes of Genotype-Matched Therapy for Recurrent Gynecological Cancers: A Single Institutional Experience (2021)
  • Author(s): Sawada Kiyoka、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Yoshimura Yuki、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Kyo Satoru
  • Journal Title: Healthcare Volume: 9 Issue: 10 Pages: 1395-1395
  • DOI: 10.3390/healthcare9101395
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Underdiagnosis of early cervical cancer with an invisible cervical transformation zone in an elderly patient: A case report (2021)
  • Author(s): Ishikawa Masako、Nakayama Kentaro、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Kurose Sonomi、Sawada Kiyoka、Sasamori Hiroki、Razia Sultana、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Molecular and Clinical Oncology Volume: 15 Issue: 6
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2412
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] P16INK4A expression might be associated with a favorable prognosis for cervical adenocarcinoma via dysregulation of the RB pathway (2021)
  • Author(s): Ishikawa Masako、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Minamoto Toshiko、Sawada Kiyoka、Yoshimura Yuki、Iida Kouji、Razia Sultana、Ishikawa Noriyoshi、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Kyo Satoru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97703-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-Exome Sequencing of Rare Site Endometriosis-Associated Cancer. (2021)
  • Author(s): Kurose S, Nakayama K, Razia S, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Sato S, Sakiyama A, Yoshioka S, Kobayachi M, Nakayama S, Otsuki Y, Ishikawa N, Kyo S.
  • Journal Title: Diseases (Basel, Switzerland) Volume: 9 Issue: 1 Pages: 14-14
  • DOI: 10.3390/diseases9010014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Comprehensive genetic analysis and novel therapeutic approach in low-grade serous ovarian carcinoma. (2022)
  • Author(s): Nakayama K
  • Organizer: The 7th Asian Society of Gynecologic Oncology, 2022, International Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 卵巣低異型度漿液性癌の包括的解析と新たな治療戦略 (2022)
  • Author(s): 卵巣低異型度漿液性癌の包括的解析と新たな治療戦略 中山健太郎, 石川雅子, 山下瞳, 石橋朋佳, 佐藤誠也, 菅野晃輔, 島田愛里香,中川恭子, スルタナラジア, プジャデイ, 京哲.
  • Organizer: 第36回 日本臨床細胞学会中国四国連合総会
• [Presentation] 稀少部位子宮内膜症の悪性転化例の発癌機構解析 (2022)
  • Author(s): 中山健太郎, 黒瀬苑水, 山下瞳, 石川雅子, 石橋朋佳, 崎山明香, 吉岡信也, 小林美沙, 中山理, 大槻寛郎, 京哲.
  • Organizer: 第43回日本エンドメトリオオーシス学会, シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 卵巣がんin vitro発癌モデルを駆使した個別化医療への展開 (2021)
  • Author(s): 中山家太郎, 山下瞳, 石橋朋佳, 石川雅子,スルタナラジア, モハメドフセイン,プジャデイ, 菅野晃輔, 佐藤誠也, 清野透, 京哲
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会, シンポジウム
  • Invited
• [Remarks] 婦人科腫瘍研究室
  • URL: http://www.shimane-u-obgyn.jp/study/837