Analyses of carcinogenesis in dedifferentiated endometrial carcinoma by using organoid and whole genome sequencing.

• Project/Area Number: 21K09472
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Nagoya City University (2023); Shimane University (2021-2022)
• Principal Investigator: 中山 健太郎 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70346401)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 子宮体癌 / 脱分化癌 / オルガノイド / 子宮内膜癌

Outline of Research at the Start

子宮脱分化型類内膜癌（DDEC）はGrade 1, 2の高分化型類内膜癌と未分化癌が混在する腫瘍でGrade 3の類内膜癌よりも予後不良とされる。そのため、新たな治療戦略の開発が急務である。
本研究では、DDECの高分化癌部分、未分化癌部分でそれぞれ網羅的遺伝子解析を行い、DDECの発生、進展の各段階に関わる遺伝子異常の特徴を明らかにする。さらにDDECのオルガノイドモデルを作成し、オルガノイドのマウス移植モデルと併用することで、DDECのGenotype-matched therapyを含めた新規治療法を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

子宮内膜脱分化癌（DDEC）は2006年にSilvaらによって初めて報告され、2014年のWHO国際分類から新たに採用された比較的新しい癌である。病理組織学的にはGrade1-2の高分化類内膜癌と未分化癌が境界明瞭に混在するのが特徴である。発生頻度は報告により差はあるが、子宮体癌全体の2-9%を占めるとされている。高分化類内膜癌部分が表層に、未分化癌部分が深部に存在するため、生検時に診断を誤りやすい。また、未分化癌部分がGrade3類内膜癌と誤診されている場合もあり、実際の頻度は報告より多い可能性がある。そのため、後方診的に当科関連病院の症例でDDECの自然発生頻度、予後、臨床病理学的因子の特徴を検討した。240例子宮体癌のなかで、DDECとG1-G3の類内膜癌やがん肉腫症例と臨床病理学的因子（患者年齢、手術進行期、筋層浸潤、脈管侵襲、リンパ節転移、抗がん剤感受性等）について比較検討した。その結果、DDECは他のいかなる分化度、組織型に比べて予後不良であることが判明した。さらに免疫染色（p53, ARID1A, PTEN, ER, PR等）を行ったが、DDECの病理学的特徴を明確にすることは困難であった。DDEC3症例を用いて、全エクソンシークエンス（WES）解析を行った結果、高分化部分に比べて脱分化部分では遺伝子変異量が大幅に増大しておりTMBの亢進が顕著であった。すなわち、DDEC部分には免疫チェックポイント阻害剤が著効する可能性が高い。脱分化するためのドライバー遺伝子は明らかにすることは困難であった。子宮内膜脱分化癌のオルガノイド培養の確立は非常に困難を極めた。しかし、正常子宮内膜や子宮内膜癌G１やG2のオルガノイド樹立には成功した。

Research Products

• [Journal Article] Histological and Genetic Diversity in Ovarian Mucinous Carcinomas:A Pilot Study. (2023)
  • Author(s): Razia S, Nakayama K, Yamashita H, Ishibashi T, Ishikawa M, Kanno K, Sato S, Kyo S.
  • Journal Title: Curr Oncol. Volume: 30 Issue: 4 Pages: 4052-4059
  • DOI: 10.3390/curroncol30040307
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Case of an Endometrial Cancer Patient with Breast Cancer Who Has Achieved Long-Term Survival via Letrozole Monotherapy (2023)
  • Author(s): Ishikawa Masako、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Haraga Hikaru、Kanno Kosuke、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Issues in Molecular Biology Volume: 45 Issue: 4 Pages: 2908-2916
  • DOI: 10.3390/cimb45040190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promising Therapeutic Impact of Immune Checkpoint Inhibitors in TypeⅡ Endometrial Cancer Patients with Deficient Mismatch Repair Status. (2023)
  • Author(s): Sawada K, Nakayama K, Razia S, Yamashita H, Ishibashi T, Ishikawa M, Kanno K, Sato S, Nakayama S, Otsuki Y, Kyo S.
  • Journal Title: Healthcare (Basel). Volume: 11 Issue: 8 Pages: 1073-1073
  • DOI: 10.3390/healthcare11081073
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identifying the Carcinogenic Mechanism of Malignant Struma Ovarii Using Whole-Exome Sequencing and DNA Methylation Analysis (2023)
  • Author(s): Yamashita Hitomi、Nakayama Kentaro、Kanno Kosuke、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Sato Seiya、Iida Koji、Razia Sultana、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Issues in Molecular Biology Volume: 45 Issue: 3 Pages: 1843-1851
  • DOI: 10.3390/cimb45030118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Frequent PIK3CA mutation in normal endometrial gland drives spheroid formation and may be involved in stem cell propagation (2023)
  • Author(s): Sato Seiya、Nakayama Kentaro、Kanno Kosuke、Sultana Razia、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Yamashita Hitomi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Cancer Science Volume: - Issue: 6 Pages: 2335-2344
  • DOI: 10.1111/cas.15767
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutation Profiles of Ovarian Seromucinous Borderline Tumors in Japanese Patients (2022)
  • Author(s): Sasamori Hiroki、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Sato Seiya、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Fujiwaki Ritsuto、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Oncology Volume: 29 Issue: 5 Pages: 3658-3667
  • DOI: 10.3390/curroncol29050294
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Landscape of PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: Molecular Mechanisms and Clues to Overcome Resistance (2022)
  • Author(s): Kyo Satoru、Kanno Kosuke、Takakura Masahiro、Yamashita Hitomi、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Nakayama Kentaro
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 10 Pages: 2504-2504
  • DOI: 10.3390/cancers14102504
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Muscle Loss but Not Fat Loss during Primary Debulking Surgery and Chemotherapy on Prognosis of Patients with Ovarian Cancer (2022)
  • Author(s): Nakayama Naomi、Nakayama Kentaro、Ishibashi Tomoka、Katayama Satoru、Kyo Satoru
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 11 Pages: 3184-3184
  • DOI: 10.3390/jcm11113184
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promising Therapeutic Impact of a Selective Estrogen Receptor Downregulator, Fulvestrant, as Demonstrated In Vitro upon Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma Cell Lines (2022)
  • Author(s): Shanta Kamrunnahar、Nakayama Kentaro、Hossain Mohammad Mahmud、Razia Sultana、Ishibashi Tomoka、Ishikawa Masako、Yamashita Hitomi、Kanno Kosuke、Sato Seiya、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Kyo Satoru
  • Journal Title: Current Oncology Volume: 29 Issue: 6 Pages: 4020-4033
  • DOI: 10.3390/curroncol29060321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma from Benign Ovarian Serous Cystadenoma Cells (2022)
  • Author(s): Dey Puja、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Yamashita Hitomi、Kanno Kosuke、Sato Seiya、Kiyono Tohru、Kyo Satoru
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1506-1506
  • DOI: 10.3390/cancers14061506
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Outcomes of Genotype-Matched Therapy for Recurrent Gynecological Cancers: A Single Institutional Experience (2021)
  • Author(s): Sawada Kiyoka、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Yoshimura Yuki、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Kyo Satoru
  • Journal Title: Healthcare Volume: 9 Issue: 10 Pages: 1395-1395
  • DOI: 10.3390/healthcare9101395
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Underdiagnosis of early cervical cancer with an invisible cervical transformation zone in an elderly patient: A case report (2021)
  • Author(s): Ishikawa Masako、Nakayama Kentaro、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Kurose Sonomi、Sawada Kiyoka、Sasamori Hiroki、Razia Sultana、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Molecular and Clinical Oncology Volume: 15 Issue: 6
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2412
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] P16INK4A expression might be associated with a favorable prognosis for cervical adenocarcinoma via dysregulation of the RB pathway (2021)
  • Author(s): Ishikawa Masako、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Minamoto Toshiko、Sawada Kiyoka、Yoshimura Yuki、Iida Kouji、Razia Sultana、Ishikawa Noriyoshi、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Kyo Satoru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97703-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-Exome Sequencing of Rare Site Endometriosis-Associated Cancer. (2021)
  • Author(s): Kurose S, Nakayama K, Razia S, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Sato S, Sakiyama A, Yoshioka S, Kobayachi M, Nakayama S, Otsuki Y, Ishikawa N, Kyo S.
  • Journal Title: Diseases (Basel, Switzerland) Volume: 9 Issue: 1 Pages: 14-14
  • DOI: 10.3390/diseases9010014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] n vitro発癌モデルを用いた 卵巣癌発生機構の解明 (2023)
  • Author(s): 中山 健太郎, 石橋 朋佳, 石川 雅子, 山下 瞳, 菅野 晃輔, スルタナラジア、ソヘルハシブルイスラム、清野透、京哲
  • Organizer: 第55回日本臨床分子形態学会
• [Presentation] in vitro発癌モデルを駆使した卵巣癌発生機構の再検証 (2023)
  • Author(s): 中山 健太郎, 石橋 朋佳, 石川 雅子, 山下 瞳, 菅野 晃輔, 島田 愛里香, 中川 恭子, 原賀 光, スルタナ・ラジア, ソヘル・ハシブル・イスラム, 清野 透, 京 哲
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 婦人科癌と代謝栄養学 (2023)
  • Author(s): 中山健太郎
  • Organizer: 三重大学セミナー
  • Invited
• [Presentation] Investigating the Mechanism of Resistance to PARP Inhibitors: Genetic Analysis of an Ovarian Cancer Patient with Germline BRCA1 Variant who became resistant to PARP inhibitors (2023)
  • Author(s): Hitomi Yamashita, Kentaro Nakayama, Tomoka Ishibashi, Masako Ishikawa, Seiya Sato, Koji Iida, Satoru Kyo.
  • Organizer: 第75回 日本産婦人科学会
• [Presentation] 妊娠初期に発見された子宮頸部細胞診異常の臨床的転帰 (2023)
  • Author(s): 石川雅子、中山健太郎、山下瞳、佐藤誠也、皆本敏子、菅野晃輔、中川恭子、原賀光、飯田幸司、京哲
  • Organizer: 第75回 日本産婦人科学会
• [Presentation] Comprehensive genetic analysis and novel therapeutic approach in low-grade serous ovarian carcinoma. (2022)
  • Author(s): Nakayama K
  • Organizer: The 7th Asian Society of Gynecologic Oncology, 2022, International Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 卵巣低異型度漿液性癌の包括的解析と新たな治療戦略 (2022)
  • Author(s): 卵巣低異型度漿液性癌の包括的解析と新たな治療戦略 中山健太郎, 石川雅子, 山下瞳, 石橋朋佳, 佐藤誠也, 菅野晃輔, 島田愛里香,中川恭子, スルタナラジア, プジャデイ, 京哲.
  • Organizer: 第36回 日本臨床細胞学会中国四国連合総会
• [Presentation] 稀少部位子宮内膜症の悪性転化例の発癌機構解析 (2022)
  • Author(s): 中山健太郎, 黒瀬苑水, 山下瞳, 石川雅子, 石橋朋佳, 崎山明香, 吉岡信也, 小林美沙, 中山理, 大槻寛郎, 京哲.
  • Organizer: 第43回日本エンドメトリオオーシス学会, シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 卵巣がんin vitro発癌モデルを駆使した個別化医療への展開 (2021)
  • Author(s): 中山家太郎, 山下瞳, 石橋朋佳, 石川雅子,スルタナラジア, モハメドフセイン,プジャデイ, 菅野晃輔, 佐藤誠也, 清野透, 京哲
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会, シンポジウム
  • Invited
• [Remarks] 婦人科腫瘍研究室
  • URL: http://www.shimane-u-obgyn.jp/study/837