Roles of tissue degenerative tansscriptional reprogramming in the evolution of head and neck cancer
| Project/Area Number |
21K09576
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center |
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Principal Investigator |
益田 宗幸 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 副院長 (90284504)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 頭頸部癌 / epigenetics / super enhancer / YAP1 / 共生的進化 / 転写中毒 / 頭頸部癌進化 / エピジェネティクス / 転写リプログラミング |
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| Outline of Research at the Start |
我々はこれまでに、頭頸部癌は、少数の遺伝子異常よりも、epigeneticに遺伝子発現プロフィールをリプログラミングしながら、環境ストレスに適応し進化する複雑適応進化系であるのもとで、研究を進めてきた。これまでに、YAP1による組織再生転写プログラムプが、この進化系の重要なドライビングフォースである事を示唆するデータを得ている。本研究ではこのメカニズムを包括的な手法により詳細に解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合的エピジェネティク解析により以下のような知見が得られている。
１）YAP1によるクロマチンリモデリングとTP53変異
マスス発癌モデルとヒト標本（正常・癌・リンパ節）を利用したChip-seqの結果からは、ゲノムワイドなクロマチンアクセスビリティー（H3K9me2/3の分布）は両者で有意な変化が認められなかったが、ヒトではエンハンサーマーク（H3K27ac）やYAP1 intensityに変化が認められた。
2）YAP1によるエンハンサーリモデリング・TF（転写因子）スイッチ→適応進化
YAP1はHNSCCのSEの97%に含まれSE形成に必須な分子であり、HNSCC促進的サイトカインであるIL6とYAP1SEの間にfeed-forward loopが形成されていることが確認された。これまでYAP1の標準的なパートナーTFはTEADやAP1とされてきた。しかしながら、われわれの解析結果は、YAP1は腫瘍微小環境（TME）に反応してSE内でパートナーTFをスイッチ→標的遺伝子変化→細胞リプログラミングのレパートリー変化：e.g., 発癌浸潤（FOXM1、ΔNp63）；幹細胞性の獲得（SOX2）（業績9）→適応進化を促進する能力があることを示している。さらに、ヒト標本（正常→癌→リンパ節）に対するChi-seq、RNA-seqの結果からリンパ節転移標本に特徴的に認められるYAP1-SE標的遺伝子群（cluster 5）を同定した。cluster 5遺伝子はTCGAデータで癌特異的に発現しており、その活性は患者の予後を不良とする。この、cluster 5に対するTFモチーフ解析からPITX2 TFを同定した。PITX2蛋白の高発現はHNSCCの予後不良因子となるが、YAP1との共発現でさらに予後を不良とする。
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Report
(3 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] PD-L1 expression, tumor-infiltrating lymphocytes, mismatch repair deficiency, EGFR alteration and HPV infection in sinonasal squamous cell carcinoma2021
Author(s)
Hongo T, Yamamoto H, Jiromaru R, Yasumatsu R, Kuga R, Nozaki Y, Hashimoto K, Matsuo M, Wakasaki T, Tamae A, Taguchi K, Toh S, Masuda M, Nakagawa T, Oda Y.
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Journal Title
Mod Pathol.
Volume: 34
Issue: 11
Pages: 1966-1978
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Nationwide prospective study for the identification of nivolumab biomarkers via analyses of pre-treatment plasma exosome mRNAs from head and neck cancer patients (BIONEXT2023
Author(s)
Masuda M, Toh S, Sato K, Matsuo M, Sugasawa M, Yamazaki K, Ueki Y, Nakashima To, Uryu H, Ono T, Umeno H, Ueda T, Kano S, Tsukahara K
Organizer
第61回日本癌治療学会学術集会
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