口腔細菌による代謝とエピゲノムのクロストークを介した口腔癌の治療抵抗性機序の解明

• Project/Area Number: 21K10118
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 廣末 晃之 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (00638182)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 口腔癌 / 口腔細菌叢 / 短鎖脂肪酸 / 酪酸 / エピゲノム / 代謝 / 治療抵抗性 / マイクロバイオーム

Outline of Research at the Start

口腔癌患者の口腔マイクロバイオーム（口腔細菌叢）を解析し、口腔癌の病態や治療抵抗性に関連する口腔マイクロバイオームを解明する。さらに細菌が産生する短鎖脂肪酸（酪酸、酢酸、プロピオン酸）に着目し、短鎖脂肪酸が口腔癌細胞における影響を代謝とエピゲノム観点から捉え、口腔癌の治療抵抗性に関連するメカニズムの解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

令和5年度は口腔癌の治療抵抗性に関与する代謝とエピゲノム変化を解明するための解析を進めた。酪酸刺激下でのRNA-seqによる遺伝子発現変化の結果とChIP-seq法によるH3K9Ac、H3K27Acの集積変化の結果を統合し、連動して変化している遺伝子として細胞周期に関連する遺伝子が抽出された。実際に酪酸刺激下ではRT-qPCRやウェスタンブロッド法にて同遺伝子がmRNA、タンパク質とも発現が低下していることが分かった。
次に酪酸刺激によるエネルギー代謝への影響について明らかにするために、フラックスアナライザーを用いて解析を行った。その結果、酪酸で処理した口腔癌細胞は細胞外酸性化速度の低下を認め、解糖系の代謝が抑制されていることが分かった。今年度の解析結果より酪酸は口腔癌細胞においてエネルギー代謝にも関与していることが明らかとなった。
研究期間全体を通して、高濃度の酪酸で口腔癌細胞を刺激すると、解糖系の抑制によりダイナミックな代謝リプログラミングが生じ、併せてヒストンアセチル化の変化を伴うエピゲノムの変化も生じることが分かった。その結果、細胞周期関連の遺伝子の発現抑制を介して、細胞周期はG1期への停止を伴って、細胞増殖が抑制されることが分かった。
以上のことより口腔細菌が産生する酪酸は代謝とエピゲノムのクロストークを介して口腔癌の細胞制御に関与していることが明らかとなった。酪酸によるがん細胞制御は新たな治療戦略のひとつとなり得る可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of ferroptosis-defensive xCT/GPX4 axis in radioresistance and its impacts on prognosis in oral squamous cell carcinoma (2024)
  • Author(s): Ishikawa K, Matsuoka Y, Shinohara K, Inoue J, Yano H, Eto T, Yamamoto T, Yamana K, Gohara S, Takeshita H, Hirayama M, Kawahara K, Hirosue A, Fukugawa F, Yoshida R, Komohara Y, Nakayama H
  • Journal Title: Oral Science International Volume: - Issue: 3 Pages: 359-372
  • DOI: 10.1002/osi2.1227
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Programmed death-ligand 1-expressing extracellular vesicles are a prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors (2023)
  • Author(s): Seki Yuki、Yamana Keisuke、Yoshida Ryoji、Inoue Junki、Shinohara Kosuke、Oyama Toru、Kubo Ryuta、Nagata Masashi、Kawahara Kenta、Hirayama Masatoshi、Takahashi Nozomu、Nakamoto Masafumi、Hirosue Akiyuki、Kariya Ryusho、Okada Seiji、Nakayama Hideki
  • Journal Title: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology Volume: in press Issue: 4 Pages: 518-525
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2023.12.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FOXM1-Mediated Regulation of Reactive Oxygen Species and Radioresistance in Oral Squamous Cell Carcinoma Cells (2023)
  • Author(s): Takeshita Hisashi、Yoshida Ryoji、Inoue Junki、Ishikawa Kohei、Shinohara K、Hirayama M、Oyama T、Kubo R、Yamana K、Nagao Y、Gohara S、Sakata J、Nakashima H、Matsuoka Y、Nakamoto M、Hirayama M、Kawahara K、Takahashi N、Hirosue A、Kuwahara Y、Fukumoto M、Toya R、Murakami R、Nakayama H
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 103 Issue: 5 Pages: 100060-100060
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An oncolytic virus as a promising candidate for the treatment of radioresistant oral squamous cell carcinoma. (2022)
  • Author(s): Gohara S, Shinohara K, Yoshida R, Kariya R, Tazawa H, Hashimoto M, Inoue J, Kubo R, Nakashima H, Arita H, Kawaguchi S, Yamana K, Nagao Y, Iwamoto A, Sakata J, Matsuoka Y, Takeshita H, Hirayama M, Kawahara K, Nagata M, Hirosue A, Kuwahara Y, Fukumoto M, Okada S, Urata Y, Fujiwara T, and Nakayama H.
  • Journal Title: Molecular Therapy Oncolytics Volume: 27 Pages: 141-156
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.10.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Three-dimensional volumetric analysis of the efficiency of marsupialization in patients with mandibular dentigerous cysts involving impacted third molars (2022)
  • Author(s): Masatoshi Hirayama,Kazushige Inoue,Hidetaka Arita,Nozomu Takahashi,Hikaru Nakashima,Junki Sakata,Manabu Maeshiro,Yuka Nagao,Shunsuke Gohara,Keisuke Yamana,Yuichiro Matsuoka,Akira Yuno,Masafumi Nakamoto,Kenta Kawahara,Masashi Nagata,Akiyuki Hirosue,Daiki Fukuma,Ryoji Yoshida,Hideki Nakayama
  • Journal Title: JOURNAL OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY MEDICINE AND PATHOLOGY Volume: 34 Issue: 6 Pages: 690-697
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2022.03.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The antioxidative stress regulator Nrf2 potentiates radioresistance of oral squamous cell carcinoma accompanied with metabolic modulation (2022)
  • Author(s): Matsuoka Yuichiro、Yoshida Ryoji、Kawahara Kenta、Sakata Junki、Arita Hidetaka、Nkashima Hikaru、Takahashi Nozomu、Hirayama Masatoshi、Nagata Masashi、Hirosue Akiyuki、Kuwahara Yoshikazu、Fukumoto Manabu、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Nakayama Hideki
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 102 Issue: 8 Pages: 896-907
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00776-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Naringenin potentiates anti-tumor immunity against oral cancer by inducing lymph node CD169-positive macrophage activation and cytotoxic T cell infiltration (2022)
  • Author(s): Kawaguchi S、Kawahara a、Fujiwara Y、Ohnishi K、Pan C、Yano H、Hirosue A、Nagata M、Hirayama M、Sakata J、Nakashima H、Arita H、Yamana K、Gohara S、Nagao Y、Maeshiro M、Iwamoto A、Hirayama M、Yoshida R、Komohara Y、Nakayama H
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: - Issue: 9 Pages: 2127-2139
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03149-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Factors Affecting Human Damage in Heavy Rains and Typhoon Disasters (2022)
  • Author(s): Naito Hisaki、Sueta Daisuke、Hanatani Satoko、Ikeda Hatsuo、Hirosue Akiyuki、Senokuchi Takafumi、Araki Eiichi、Tsujita Kenichi、Nakayama Hideki、Kasaoka Shunji
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 256 Issue: 2 Pages: 175-185
  • DOI: 10.1620/tjem.256.175
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Laterality on FDG-PET/CT in clinically node-negative early-stage oral squamous cell carcinoma: a retrospective analysis of patients with late neck metastasis (2022)
  • Author(s): Minamitake A, Murakami R, Shiraishi S, Yoshida R, Sakata J, Hirosue A, Kawahara K, Yamana K, Nakayama H, Kitajima M, Sakamoto F.
  • Journal Title: Oral Radiology Volume: 38 Issue: 3 Pages: 438-442
  • DOI: 10.1007/s11282-021-00581-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Extracellular vesicles derived from radioresistant oral squamous cell carcinoma cells contribute to the acquisition of radioresistance via the miR‐503‐3p‐BAK axis (2021)
  • Author(s): K Yamana,J Inoue,R Yoshida,J Sakata,H Nakashima,H Arita,S Kawaguchi,S Gohara,Y Nagao,H Takeshita,M Maeshiro,R Liu,Y Matsuoka,M Hirayama,K Kawahara,M Nagata,A Hirosue,R Toya,R Murakami,Y Kuwahara,M Fukumoto,H Nakayama
  • Journal Title: Journal of Extracellular Vesicles Volume: 10 Issue: 14
  • DOI: 10.1002/jev2.12169
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Re-evaluating the clinical significance of serum p53 antibody levels in patients with oral cancer in Japanese clinical practice. (2021)
  • Author(s): Shunsuke Gohara, Ryoji Yoshida, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Sho Kawaguchi, Yuka Nagao, Keisuke Yamana, Masashi Nagata, Akiyuki Hirosue, Akimitsu Hiraki, Hideki Nakayama
  • Journal Title: Molecular and clinical oncology Volume: 15 Issue: 4 Pages: 209-209
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2372
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Can MRI-derived depth of invasion predict nodal recurrence in oral tongue cancer? (2021)
  • Author(s): Minamitake Anri、Murakami Ryuji、Sakamoto Fumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Hirosue Akiyuki、Kawahara Kenta、Yamana Keisuke、Nakayama Hideki、Toya Ryo、Shiraishi Shinya
  • Journal Title: Oral Radiology Volume: - Issue: 4 Pages: 641-646
  • DOI: 10.1007/s11282-020-00505-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] miR-30a attenuates drug sensitivity to 5-FU by modulating cell proliferation possibly by downregulating cyclin E2 in oral squamous cell carcinoma. (2021)
  • Author(s): Kenta Kawahara, Masashi Nagata, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Takuya Tanaka, Yuichiro Matsuoka, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Junki Sakata, Keisuke Yamana, Sho Kawaguchi, Shunsuke Gohara, Yuka Nagao, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Mayumi Hirayama, Hideki Nakayama
  • Journal Title: Biochemistry Biophysics Reports Volume: 21 Pages: 28-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of serum amylase and salivary cytokines in oral complications during chemoradiotherapy (2020)
  • Author(s): Kawahara Kenta、Hiraki Akimitsu、Arita Hidetaka、Takeshita Hisashi、Hirosue Akiyuki、Matsuoka Yuichiro、Sakata Junki、Obayashi Yuko、Nakashima Hikaru、Hirayama Mayumi、Nagata Masashi、Yoshida Ryoji、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • Journal Title: Oral Diseases Volume: Online ahead of print Issue: 6 Pages: 1564-1571
  • DOI: 10.1111/odi.13686
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 高齢口腔がん診療における治療前栄養評価 (2024)
  • Author(s): 林信、高野昌士、浅香雄一郎、田村優志、瀬田祥平、廣末晃之、山田有佳
  • Organizer: 第42回 日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [Presentation] 高齢口腔癌患者における治療前の大腰筋体積と予後との関連性の検討 (2024)
  • Author(s): 廣末晃之、林信、新山宗、山隈優、上田倫弘
  • Organizer: 第42回 日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [Presentation] 当科における口腔癌に対する術前PCE 療法の臨床的検討 (2024)
  • Author(s): 山隈優、新山宗、廣末晃之、林信、上田倫弘
  • Organizer: 第42回 日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [Presentation] 病理組織標本を用いた包括的HPV検出法確率と口腔扁平上皮癌における真のHPV陽性率の検討 (2023)
  • Author(s): 諸富静香、廣末晃之、松尾美沙希、中元雅史、吉田遼司、佐藤賢文、中山秀樹
  • Organizer: 第47回 日本頭頸部癌学会総会・学術講演会
• [Presentation] 高齢口腔癌患者における治療前の栄養指標と予後との関連性の検討 (2023)
  • Author(s): 廣末晃之、林信、山隈優、新山宗、上田倫弘
  • Organizer: 第68回 日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 再発・転移口腔がんに対する免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の効果予測因子の検討 (2023)
  • Author(s): 新山宗、林信、廣末晃之、山隈優、上田倫弘
  • Organizer: 第68回 日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] Establishment of HPV-16 detection methods using histopathology specimens and HPV positive rates in oral cancer. (2023)
  • Author(s): Shizuka Morodomi, Akiyuki Hirosue, Misaki Matuo, Akihnur Rahman, Masafumi Nakamoto, Ryoji Yoshida, Yorifumi Sato, Hideki Nakayama
  • Organizer: 第82回 日本癌学会総会学術総会
• [Presentation] New reconstruction methods after mandibulectomy. (2023)
  • Author(s): Takashi Niyama, Shin Rin, Akiyuki Hirosue, Yu Yamaguma, Michihiro Ueda
  • Organizer: The 3rd International Congress of Asian Oncology Society
• [Presentation] 高齢口腔癌治療における治療前栄養評価 (2023)
  • Author(s): 林信、高野昌士、浅香雄一郎、田村優志、瀬田祥平、廣末晃之
  • Organizer: 第41回日本腫瘍学会総会・学術大会
• [Presentation] 高齢口腔癌患者における治療前サルコペニアと予後との関連性の検討 (2023)
  • Author(s): 廣末晃之、林信、新山宗、上田倫弘
  • Organizer: 第41回日本腫瘍学会総会・学術大会
• [Presentation] 口腔癌患者における周術期栄養管理と体組成変化に関する検討 (2023)
  • Author(s): 岡村美帆、廣末晃之、前中あおい、長瀬博美、川原健太、中元雅史、諸富静香、吉田遼司、三島裕子、荒木栄一
  • Organizer: 第26回日本病態栄養学会年次学術集会
• [Presentation] 口腔癌におけるシスプラチンによるカルシウム動体への影響 (2022)
  • Author(s): 篠原光佑、川原健太、平山真弓、鈴木真奈美、高橋望、平山真敏、廣末晃之、吉田遼司、鈴木良弘、中山秀樹
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 放射線耐性口腔扁平上皮細胞によるエクソソームを介したフェロトーシス制御機構の解明 (2022)
  • Author(s): 井上淳貴、吉田遼司、山名啓介、坂田純基、松岡祐一郎、大山徹、石川紘平、久保隆太、高橋望、 平山真敏、竹下尚志、川原健太、廣末晃之、桑原義和、福本学、中山秀樹
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 酪酸によるエピゲノム変化を介した口腔癌の細胞制御機序の解明 (2021)
  • Author(s): 永尾 優果、廣末 晃之、山本 達郎、平山 真弓、中元 雅史、川原 健太、永田 将士、 吉田 遼司、中山秀樹
  • Organizer: 第66回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 放射線耐性口腔癌細胞由来細胞外小胞はmiR-503-3p/BAK軸を介し放射線耐性を賦与する (2021)
  • Author(s): 山名 啓介 、吉田 遼司 、井上 淳貴 、中嶋 光 、川口 翔 、 郷原 俊輔 、永尾 優果 、竹下 尚志 、廣末 晃之 、中山 秀樹
  • Organizer: 第66回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] CD169の高発現は口腔扁平上皮癌において抗腫瘍免疫を活性化させる (2021)
  • Author(s): 川口 翔 、川原 健太 、廣末 晃之 、吉田 遼司 、 坂田 純基 、前城 学 、郷原 俊輔 、永尾 優果 、 山名 啓介 、中山 秀樹
  • Organizer: 第66回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌におけるIL-6阻害薬による放射線感受性効果の検討 (2021)
  • Author(s): 有田 英生 、吉田 遼司 、松岡 祐一郎 、山名 啓介 、 廣末 晃之 、永田 将士 、川原 健太 、中嶋 光 、 坂田 純基 、中山 秀樹
  • Organizer: 第66回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 口腔癌患者における周術期栄養管理と手術前後の体組成変化に関する検討 (2021)
  • Author(s): 廣末 晃之、吹原 美帆、川原 健太、松岡 祐一郎、高橋 望、平山 真敏、永田 将士、吉田 遼司、三島 裕子、中山 秀樹
  • Organizer: 第34回日本口腔診断学会・第31回日本口腔内科学会合同学術大会