Inhibition for progressive mandibular condylar resorption by selective cartilage destruction inhibition using modified TIMP-3
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21K10135
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
大井 一浩 金沢大学, 附属病院, 講師 (90451450)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | STR/Ortマウス / CBAマウス / [-1A]TIMP-3 / アグリカネーゼ / 変形性顎関節症 / STR/ortマウス / 下顎頭軟骨破壊 / 進行性下顎頭吸収 / 改変型TIMP-3 / 選択的軟骨破壊抑制 |
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| Outline of Research at the Start |
進行性下顎頭吸収 (PCR)は、顎関節を構成する下顎頭の吸収が進行性に短期間で生じ、下顎後退や開咬により咀嚼障害などの著しいQOLの低下を招く難治性疾患であるが、発症原因はほとんど不明で根本的な治療法は確立されていない。本研究では、ヒトとSTR/ortマウスのPCR組織を比較解析してPCRの疾患マウスモデルを確立させ、アグリカネーゼを選択的に阻害する改変型TIMP-3（[-1A]TIMP-3）を遺伝子導入し、メカニカルストレス刺激下に骨・軟骨・筋・腱などの多種組織を解析する。[-1A]TIMP-3による下顎頭軟骨破壊の抑制効果を多角的に分子レベルで解明し、PCRの新たな分子標的薬の開発を目指す
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| Outline of Annual Research Achievements |
変形性顎関節症（以下顎関節OA）は、顎関節に負荷される力学的要因などにより顎関節円板の転位を伴う滑膜炎が生じ、関節円板の変形や断裂、下顎頭軟骨の破壊や変形をきたす難治性の顎関節症である。顎関節OA患者の滑液からはmatrix metalloelastase （MMP）やインターロイキン（IL）、軟骨破壊に関与するa disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS)-4、5が高発現しているとの報告があるが、顎関節OAにおける下顎頭軟骨破壊のメカニズムは未だ不明なことが多いPCR動物疾患モデルとしてのSTR/Ortマウスの有用性,PCRにおけるアグリカネーゼの役割と選択的アグリカネーゼ阻害[-1A]TIMP-3の遺伝子導入）による軟骨破壊の抑制効果を調査した。対照として用いたCBAマウスに比べて、STR/Ortマウスでは加齢に伴い20週齢以降にOAが高発現していたことを見出した。また、リバプール大学では、OAの軟骨破壊に重要な役割を果たすADAMTS-4、5を選択的に抑制する[－１A]TIMP(tissue inhibitor of metalloproteinase)-３を発見し、これを遺伝子導入した遺伝子改変STR/Ortマウスを用いて、[－１A]TIMP-３が膝関節OAの発症を抑制したことを見出した。我々は、現在、このマウスを用いて顎関節においても膝関節同様にOAの発症が抑制されたかどうかを検証中である。これらの成果は、顎関節OAの病態解明と発症抑制にも繋がり、将来的には顎関節OAの根本治療としての分子標的薬の開発にも発展できるのではと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
対照として用いたCBAマウスに比べて、STR/Ortマウスでは加齢に伴い20週齢以降にOAが高発現していたことを見出した。また、リバプール大学では、OAの軟骨破壊に重要な役割を果たすADAMTS-4、5を選択的に抑制する[－１A]TIMP(tissue inhibitor of metalloproteinase)-３を発見し、これを遺伝子導入した遺伝子改変STR/Ortマウスを用いて、[－１A]TIMP-３が膝関節OAの発症を抑制したことを見出した。PCR動物疾患モデルとしてのSTR/Ortマウスの有用性,PCRにおけるアグリカネーゼの役割と選択的アグリカネーゼ阻害[-1A]TIMP-3の遺伝子導入）による軟骨破壊の抑制効果に関しては結果が得られ、国内外での学会発表も行っている。しかし、PCRの発症におけるメカニカルストレスの役割、下顎頭の外側翼突筋付着部におけるスクレラキシス、SOX9の発現状況については、まだ着手できていない。また、リバプール大学附属病院倫理委員会の承認：研究協力者Fadi教授から顎関節手術で切除された下顎頭についてもまだ得られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、リバプール大学との共同研究を推進し、遅れているPCRの発症におけるメカニカルストレスの役割、下顎頭の外側翼突筋付着部におけるスクレラキシス、SOX9の発現状況については、まだ着手できていない。また、リバプール大学附属病院倫理委員会の承認：研究協力者Fadi教授から顎関節手術で切除された下顎頭について行っていく
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
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[Presentation] Targeted inhibition of aggrecanases inhibits the progression of age-dependent cartilage degradation in a temporomandibular joint in the STR/Ort mice2022
Author(s)
Yutaka Kobayashi1,2, Kazuhiro Yamamoto1, Ioannis Kanakis3, Akinobu Kawano2, Yoko Yamashita2, Takao Sakai4, Fadi Jarad5, Hiroyuki Nakamura6, Shuichi Kawashiri2, George Bou-Gharios1, Kazuhiro Ooi2.
Organizer
Cutting Edge Osteoarthritis Meeting
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Int'l Joint Research
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