肥満に伴う新型コロナウイルス感染の重症化に対するACE2の有用性

• Project/Area Number: 21K11596
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 後藤 孔郎 大分大学, 医学部, 講師 (10457624)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 正木 孝幸 大分大学, 医学部, 准教授 (00423715) ; 柴田 洋孝 大分大学, 医学部, 教授 (20245484) ; 加隈 哲也 大分大学, 医学部, 教授 (80343359) ; 岡本 光弘 大分大学, 医学部, 助教 (80774546)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 肥満 / ACE2 / SARS-CoV-2

Outline of Research at the Start

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のヒト感染（COVID-19）には、アンジオテンシン変換酵素（ACE）2が不可欠な受容体であることが明らかになっている。COVID-19により重症化する要因として肥満があげられ、今後も肥満人口が増加することが予想される。本研究では、ACE2の投与が肥満を伴うCOVID-19の重症化を軽減させることを明らかにしたい。

Outline of Annual Research Achievements

雄野性マウスに通常餌（脂肪成分20％）または高脂肪餌（脂肪成分60％）を摂取させ、通常餌群と高脂肪餌群に分ける。また各群をACE2慢性投与群（通常食および高脂肪食rhACE2を2週間腹腔内投与)、とコントロール群に分ける。したがって、通常食＋コントロール群、通常食＋ACE2慢性投与群、高脂肪食＋コントロール群、高脂肪食＋ACE2慢性投与群の４群を作成した。
1) 肺、小腸および心臓におけるACE2発現を評価する。末梢血のACE2濃度を評価する。また、ectodomain sheddaseとして働くADAM17の組織内発現を検討する。
2) ACE2自体には抗炎症性作用があるため、小腸内、肺および心臓おける炎症性サイトカインであるTNF-alpha発現を測定する。また、炎症性マクロファージの浸潤度について、CD11をマーカーとして免疫組織学的に検討した。
高脂肪食により肺、小腸、心臓でACE2の発現および血中のACE2濃度が増加した。ACE2の慢性投与によって上記の変化はみられなかった。また、高脂肪食によって肺内でのADAM17発現が増加した。この変化もACE2慢性投与により影響はみられなかった。また、高脂肪食によって肺およに小腸内のTNF-alpha発現およびCD11発現が増加したが、ACE2の慢性投与による影響はみられなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験を行う上でのモデル動物の作製が順調にでき、また肺、小腸などの臓器内でのACE2発現やTNF-alpha発現およびCD11マーカー発現も測定することが出来た。また、組織内ACE2を切断させるADAM17の臓器内発現も評価でき、血中ACE2濃度の変化にも矛盾しない結果が得られた。

Strategy for Future Research Activity

今後、上記４群に対して、SARS-CoV-2のリコンビナントSタンパク（Rp)を皮下投与後に臓器を採取する。
1) 小腸、肺および心臓におけるRpの分布について、使用するRpに特異的な抗体を用いて免疫組織学的に評価する。
2) 各臓器におけるRpの含有量を定量する。