抗酸化nano-medicineは歯周病菌感染が誘導するNASH肝発癌を抑止する
| Project/Area Number |
21K11668
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
山縣 憲司 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00420084)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
内田 文彦 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | NASH / 歯周病菌 / Oral-Gut-Liver axis / Nrf2 / 遺伝子改変マウス / RNP / 歯周病 / 肝癌 / 抗酸化nano-medicine |
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| Outline of Research at the Start |
本邦では肝癌死亡者が年間約3万人に上る.近年では特に高齢者の肝癌死,また,肥満,糖尿病を随伴するNASH肝癌死の比率が増加している. NASH発症と肝発癌には腸肝相関 (Gut-Liver Axis) が存在する LPSの由来は腸内細菌由来と考えられてきたが, 最近では, 歯周病菌由来のLPSとNASHとの関連性が報告されている.抗酸化nano-medicine (RNPO)消化管内で崩壊せず腸管に高濃度に集積し, 腸管内でLPS と会合して悪玉活性酸素種の選択的消去に役割を演じる.RNPOが 歯周病菌が引き起こすNASHと肝発癌に対して, その抑止効果を発揮することが可能であるかを検証する
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| Outline of Annual Research Achievements |
歯周病原菌のリポ多糖（LPS）は，腸肝連関を介してNASHの発症進展に関与する．酸化ストレス防御の司令塔Nrf2がNASHを防御することを報告したが，Nrf2は肝細胞における酸化ストレス消去のほか，小腸のバリア機能，Kupffer細胞の貪食能にも重要な役割を果たす．Nrf2は，P.gとそのLPSに対しても防御機能を果たすことが推測されるが，全身Nrf2遺伝子欠失マウス（Nrf2-KO）を用いた解析では，組織細胞ごとのNrf2の機能解明は困難である．本研究は，Kupffer細胞を含むマクロファージのみにNrf2を発現するマクロファージ特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2 m-res）を作製・解析し，歯周病原菌のLPSが誘導するNASHにおけるマクロファージのNrf2の役割を明らかにすることを目的とする．
Nrf2 m-resをCre-loxPシステムを用いて作製した．雄性5週齢のNrf2-KO，Nrf2 m-res，野生型マウス（WT）に高脂肪食を17週間摂餌させ，後半6週間にP.g 由来LPS（0.3mg/kg）を週２回腹腔内投与してNASHを誘導した．23週齢でと殺し，体組成，肝病理評価，肝組織qPCRによりNASH病態を比較解析した．
Nrf2-KOはWTと比べ肝炎症および線維化が有意に高度であったが，Nrf2 m-resではそれらが改善した．肝組織のqPCR解析でも，Nrf2-KOはWTと比べ炎症性サイトカインIl-1β，Tlr2と肝線維化促進因子Tgfβ1の発現が有意に増加したが，Nrf2 m-resでは減少する傾向が認められた．
Kupffer細胞を含むマクロファージのNrf2は，当該NASHモデルの肝炎症と線維化の進行を抑止した．歯周病原菌由来のLPSが誘導するNASHの進展において，マクロファージのNrf2は重要な防御因子と考えられる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高脂肪食摂餌とP.g 菌由来LPS投与によるNASHモデルにおいて，Nrf2の欠失は肥満とインスリン抵抗性を介さずにNASHの炎症線維化を悪化させた．歯周病原菌を原因とするNASHにおいてNrf2は防御的に機能し，新規治療標的と成り得ると考えられた．
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| Strategy for Future Research Activity |
Nrf2-KOをベースに作製したKupffer細胞を含むマクロファージのみにNrf2を発現するマクロファージ特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2 m-res）では，NASHの表現型が改善することが判明した．今後は，マクロファージにおけるNrf2の果たす役割に着目して，臓器特異的なNrf2の役割解析を進める予定である．
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Ttansplanted neural lineage cells derived from dental pulp stem cells promote peripheral nerve regeneration2021
Author(s)
Shohei Takaoka, Fumihiko Uchida, Hiroshi Ishikawa, Junko Toyomura, Akihiro Ohyama, Miho Watanabe, Hideki Matsumura, Aiki Marushima, Seiichiro Iizumi, Satoshi Fukuzawa, Naomi Ishibashi-Kanno, Kenji Yamagata, Toru Yanagawa, Yuji Matsumura, Hiroki Bukawa
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Journal Title
Hum Cell
Volume: 35
Issue: 2
Pages: 462-471
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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