Elucidation of arteriosclerosis's onset by using computer model
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21K12131
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
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| Research Institution | Okayama University of Science |
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Principal Investigator |
山田 訓 岡山理科大学, 情報理工学部, 教授 (20393506)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | コンピュータシミュレーション / 動脈硬化 / シグナル伝達系 / 炎症アンプ / 血管内皮細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
シグナル伝達系パスウエイの挙動に基づいた動脈硬化発症のコンピュータモデルを構築し、動脈硬化発症メカニズムを解明することを目的とする。NFkBとSTAT3が同時に活性化される炎症アンプを含む血管内皮細胞モデルと単球細胞のシグナル伝達系パスウエイのモデルを構築し、血管内や内皮下空間の環境に応じた内皮細胞と単球細胞の挙動を詳細に解析できるモデルを構築する。血液中のLDLやHDL濃度による動脈硬化発症を再現する動脈硬化モデルを構築する。感度分析や各種阻害剤の効果を分析し、動脈硬化発症における炎症アンプの重要性を解析するとともに、動脈硬化発症に重要な反応を特定し、発症メカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アテローム性動脈硬化は以下のようにして進行する。内皮下に蓄積した酸化LDLは内皮細胞の炎症アンプを活性化し、単球の誘引、マクロファージへの分化とマクロファージの泡沫化を誘導して、プラーク形成を誘導する。これが動脈硬化発症のステップである。動脈硬化も炎症が関わる疾患であり、STAT3の活性化が持続するF759突然変異で動脈硬化が憎悪するので、炎症アンプが関わっていると考えられる。内皮細胞内に、NFkBとSTAT3を活性化する炎症アンプがあるとし、NFｋBの経路とSTAT3の経路の挙動を計算することによって炎症アンプをモデル化した。炎症アンプの活性化によって生じる活性型NFｋB-STAT3複合体によってVCAMとM-CSFの産生が誘導されるというモデルである。昨年度構築したモデルで、2種類から5種類のパラメータを変化させるシミュレーションを網羅的に行い、泡沫化が起こる組み合わせを探索した。この際にパラメータの変化としては、遺伝的変異で起こりうる通常のパラメータの値の2倍か1/2とした。NFkBの核内への蓄積に係るパラメータを変化させると、泡沫化の時期が早くなり、SOCSによる抑制を小さくしたり、VCAMによるmonocyteの誘引に係るパラメータを変化させると泡沫化の量が増加することが分かった。上記のパラメータの組み合わせにより、泡沫化が持続することが見いだされ、これが動脈硬化発症につながると考えられる。以上の結果を日本分子生物学会と日本免疫学会で発表した。また、F759マウスとwild-typeマウスのLDL-HDL依存性と時間経過を比較したところ、F759マウスでは、泡沫細胞蓄積の開始時期は変わらないが、蓄積量が増大するというシミュレーション結果が得られた。実験での検証に関して徳島大学佐田教授と検討したが、現時点ではマウスを用いた検証は困難であるとの結論に至った。
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Report
(3 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Computer model of IL-6-dependent rheumatoid arthritis in F759 mice2023
Author(s)
Yamamoto Reiji、Yamada Satoshi、Atsumi Toru、Murakami Kaoru、Hashimoto Ari、Naito Seiichiro、Tanaka Yuki、Ohki Izuru、Shinohara Yuta、Iwasaki Norimasa、Yoshimura Akihiko、Jiang Jing-Jing、Kamimura Daisuke、Hojyo Shintaro、Kubota Shimpei I、Hashimoto Shigeru、Murakami Masaaki
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Journal Title
International Immunology
Volume: 35
Issue: 9
Pages: 403-421
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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