Design of amphiphilic oligopeptides that induce destructive self-assembly of pathogenic amyloids
| Project/Area Number |
21K14471
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 27040:Biofunction and bioprocess engineering-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
森田 健太 神戸大学, 工学研究科, 助教 (60804127)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | アミロイド病 / ステレオコンプレックス / ペプチド薬 / 自己組織化 / アミロイド / ペプチド / 分子動力学計算 / 分子組織化薬 |
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| Outline of Research at the Start |
世界的な高齢化の進行と共に、アルツハイマー型認知症(AD)をはじめとするアミロイド病に対する治療薬の必要性は近年ますます高まっている。ADに関しては、アミロイドベータ(Aβ)とタウ(Tau)と呼ばれるタンパク質フラグメント(アミロイド)が脳内で線維状に自己組織化することが原因と考えられている。そこで、本研究では病原性アミロイドのモデルとしてAβまたはTauを認識する配列を含む両親媒性ペプチド薬を新たに設計する。このペプチドをアミロイド線維に少数挟み込むことで「破壊的な」自己組織化を誘発し、アミロイドの分散化・無毒化に挑戦する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の原因及び発症にはアミロイド β タンパク(Aβ)が密接に関わっているとされている。Aβは線維状の凝集を形成し、神経毒性を示す。現在、用いられているアルツハイマー病(AD)の薬は症状を緩和するためのものであり、根治を目指した薬の開発が強く求められている。本研究では、短鎖ペプチドを用いてAβの線維化阻害を目指した。L体アミノ酸で構成されるAβに対して、Aβ の一部のアミノ酸配列を模倣したD体短鎖ペプチドを用いることでステレオコンプレックスを形成させる。これによりタンパク質の立体構造を変化させAβの線維化凝集を阻害することができるのではないかと考えた。
Aβのキー配列と相補的な配列のD体ペプチドを検討した結果、ステレオコンプレックス形成以上にフェニルアラニン側鎖同士のπ-π相互作用がAβ線維化阻害に重要であることを見出した。そこで、D体フェニルアラニン（f）のみからなるオリゴペプチドに正電荷を持つD体アルギニン残基を６つ配列したペプチド（R6）を結合させることで両親媒性を付与したペプチド（fnr6）を作製した。fnr6はfの残基数に応じてAβ線維化阻害活性が変化し、一つの配列では現在最もAβ線維化阻害活性が高いと考えられているRD2よりも高いAβ線維化阻害活性を示した。fnr6をAβと共に神経繊維芽細胞であるPC12に投与したところ、Aβ単体投与に比べて顕著に毒性の低下が認められた。そこで、動物に対するf4r6の影響を調査した。まず、健常マウスに対して蛍光ラベル化f4r6の高濃度水溶液を腹腔内投与したところ、急性毒性はみられなかった。脳組織を分析したところ、蛍光ラベル化f4r6の移行が認められた。続いて、アルツハイマー病発症モデルマウスにf4r6を腹腔内投与し脳内のAβ沈着を確認したところ、f4r6投与群においてAβの沈着が促進している結果となった。
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Report
(1 results)
Research Products
(10 results)
