| Project/Area Number |
21K15076
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 43060:System genome science-related
|
|---|
| Research Institution | Ehime University |
|---|
Principal Investigator |
Yamanaka Satoshi 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 特定助教 (50853884)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
|
|---|
| Keywords | サリドマイド / 近接ビオチン化酵素 / CRBN / タンパク質分解 / ユビキチン |
|---|
| Outline of Research at the Start |
サリドマイドやサリドマイド誘導体は、複合体型E3 ユビキチンリガーゼの基質認識受容体であるCRBNへ相互作用し、本来基質ではないネオ基質を分解誘導することによって、その作用を発揮している。これまでに、様々なネオ基質分解がサリドマイドの作用機序に重要であることが報告されてきたが、未解明な作用機序が存在する。これらの背景は、新たな相互作用解析技術の開発が必要であることを示唆している。本研究では、新規近接ビオチン化酵素AirID及びビオチン化タンパク質に対する質量分析を用いることによって、サリドマイド誘導体依存的なCRBNのインタラクトーム解析系の構築を目指す。
|
| Outline of Final Research Achievements |
We established analysis method for analysing molecular glue degrader-dependent interaction by fusing AirID, proximity-dependent biotinylation enzyme, to E3 ubiquitin ligase. We also showed that AirID-CRBN thalidomide- or thalidomide derivatives-dependently biotinylated neosubstrates. Furthermore, we showed that combination AirID and mass spectrometry enable us to comprehensive analysis, and that this method reflected well-known neo-substrate selectivity of thalidomide derivatives. Importantly, we identified novel neosubstrates involved in haematological cancer using this method.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
サリドマイド誘導体であるレナリドミドやポマリドミドは、血液がんの治療薬として年間約2兆円の規模で使用される代表的な低分子薬剤である。過去10年の研究から、サリドマイド誘導体はネオ基質のタンパク質分解を誘導するタンパク質分解薬であることが明らかとなった。タンパク質分解薬は強力かつ新規な薬剤の作用機序であることから、世界中のメガファーマが研究を行っている。さらに、サリドマイド誘導体の臨床的な成功から新たなサリドマイド誘導体の開発が進められている。したがって、本研究で開発された解析技術は将来のタンパク質分解薬の開発・利用において極めて重要な技術となることが期待される。
|
