Foundational investigation for development of new cancer drug based on blockage of vasculogenic mimicry
Project/Area Number |
21K15354
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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Research Institution | Kindai University |
Principal Investigator |
西中 崇 近畿大学, 医学部, 講師 (50786184)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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Keywords | 血管擬態 / がん細胞 / 終末糖化産物 / マクロファージ / ヒスチジンリッチ糖タンパク質 |
Outline of Research at the Start |
がん細胞自ら血管様の管腔構造を形成する血管擬態 (vasculogenic mimicry、VM) は、腫瘍の転移に関与するため、今後のがん治療薬開発の標的に位置づけられている。VM 形成の原因物質として、糖尿病や加齢によって生体内に蓄積する終末糖化産物を仮定した。ヒスチジンリッチ糖タンパク質は抗腫瘍活性が示されており、新規がん治療薬の候補分子である。本研究では、終末糖化産物による VM 形成の機序を理解し、VM 形成に対するヒスチジンリッチ糖タンパク質の有効性とその薬理学的作用機序の解明を目的とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は、血管擬態(vasculogenic mimicry、VM)の評価系においてこれまで確立していたマウス大腸がん細胞株Colon26に加えて、ヒトがん細胞株NCl-H446(小細胞肺がん)、MCB-MB231(乳がん)のVMを確認した。さらに、抗腫瘍免疫に関与するstimulator of interferon genes (STING)シグナルに対して終末糖化産物(advanced glycation end-products、AGEs)が抑制作用を示すことを見出した。令和4年度は、このAGEsによるSTINGシグナルの抑制機序について解析を進めた。 ヒト単球系細胞株THP-1細胞に対してSTINGアゴニストcGAMPを用いた in vitro系において、AGEsは用量依存的にTBK1/IRF3のリン酸化を低下させ、下流のサイトカイン産生を抑制した。cGAMPは細胞質内でSTINGに結合することによりシグナルを活性化させるが、遺伝子導入試薬を用いたcGAMPの細胞内移行に対してAGEsは影響しなかった。さらに、Biacoreを用いてAGEs/cGAMP/STING間の分子間相互作用を解析したところ、cGAMP/STINGの相互作用は観察されたが、AGEsはcGAMPならびにSTINGに対して分子間相互作用は認められなかった。スカベンジャー受容体CD36の中和抗体の処置によりAGEsによるSTINGシグナルの抑制作用が減弱した。一方、他のスカベンジャー受容体であるSR-Aの中和抗体、FPS-ZM1(RAGE antagonist)、LPS-RS(TLR4 antagonist)は、AGEsによる抑制作用に影響しなかった。したがって、AGEsはCD36を介してSTINGシグナルを抑制することが示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AGEsがCD36を介してSTINGシグナルを抑制することを明らかにし、その成果を論文として報告した。STINGシグナルの評価系を確立することができたため、ヒトがん細胞株を用いた解析を進める準備ができた。AGEsの抑制機序解明の一環として、AGEsとの分子間相互作用を評価するBiacoreの実験系を確立することができた。
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Strategy for Future Research Activity |
これまでの検討からAGEsによるVM形成促進作用とSTINGシグナルの抑制作用にスカベンジャー受容体が関与することを示唆する知見を得ている。今後は、AGEsとスカベンジャー受容体の関係について詳細な解析を進めていく。具体的には、スカベンジャー受容体が関わる細胞内シグナルや細胞内取り込み/分解系に着目して検討を行う。さらに、AGEs以外のスカベンジャー受容体に作用する因子を用いた検討を行う。 がん微小環境を形成する免疫系細胞や血管内皮細胞におけるSTINGシグナルの活性化は、抗腫瘍免疫を増強することが示唆されている。一方、がん細胞のSTINGシグナルは生存の維持機構や転移の抑制機構など、相反する様々な作用が報告されている。これまでに確立している評価系を用いてVM形成におけるSTINGシグナルの役割を解析する。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Osteopontin silencing attenuates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis by regulating epithelial-mesenchymal transition2021
Author(s)
Hatipoglu OF, Uctepe E, Opoku G, Wake H, Ikemura K, Ohtsuki T, Inagaki J, Gunduz M, Gunduz E, Watanabe S, Nishinaka T, Takahashi H, Hirohata S.
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Journal Title
Biomed Pharmacother
Volume: 139
Pages: 111633-111633
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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