Identification of novel therapeutic targets for ovarian cancer by surfaceome analysis

• Project/Area Number: 21K15386
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: Kobayashi Makoto 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (60761947)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 卵巣癌 / 予後マーカー / 細胞表面タンパク質 / プロテオミクス / バイオマーカー / 卵巣がん

Outline of Research at the Start

卵巣がん特異的に発現する表面タンパク質をプロテオミクスにより網羅的に同定する。その中から正常組織における発現が殆どなく、かつ詳細未解明のタンパク質に着目し、細胞外ドメインや翻訳後修飾を特異的に認識する抗体を開発する。続いて、卵巣がん患者の手術検体を用いて候補分子の診断・予後マーカーとしての有用性を検証する。最後に培養卵巣がん細胞株と卵巣がんオルガノイドにおける貪食能を評価し、抗体薬物複合体を用いた新規治療標的としての可能性を検討する。以上のように、表面タンパク質の網羅的同定を出発点として、その組織診断や治療標的としての有用性を明らかにすることにより、卵巣がんの革新的な診断・治療戦略を推進する。

Outline of Final Research Achievements

In-depth proteomics analysis revealed 9,000 proteins expressed on the surface of serous ovarian cancer cells. First, using bioinformatics analysis, we discovered Spondin-1 (SPON1) as a protein with a "cell surface signature" that was particularly expressed in ovarian cancer compared to other cancer types. Second, we generated a monoclonal antibody against SPON1 and investigated the correlation between SPON1 expression and clinicopathological factors using immunohistochemistry. Our findings suggested that high SPON1 expression was an independent prognostic factor for ovarian cancer recurrence-free survival. Furthermore, we found SPON1 secretion in both ovarian cancer cell culture media and ovarian cancer patient-derived ascites fluid. With these findings, SPON1 has been identified not only as a prognostic marker but also as a serum diagnostic marker for ovarian cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

細胞表面タンパク質は、がんの診断・治療標的候補として有望な分子群が濃縮されていると考えられる。しかしながら、実際に卵巣癌細胞の表面に発現するタンパク質を詳細に解析した報告は少ない。本研究で着目したSPON1は、自身が組織診断・予後マーカー、血清診断マーカー、治療標的としての可能性を持つ。従って本研究で確立した細胞表面タンパク質の網羅的同定法は、卵巣癌の新規バイオマーカーの獲得法として有用である。また我々が絞り込んだ他の分子群についても同様に卵巣癌の新規バイオマーカーや治療標的としての有用性が示唆され、卵巣癌の予後延長に寄与できることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] A Comprehensive Search of Non-Canonical Proteins in Non-Small Cell Lung Cancer and Their Impact on the Immune Response (2022)
  • Author(s): rajizad E, Fahrmann JF, Long JP, Vykoukal J, Kobayashi M, Capello M, Yu CY, Cai Y, Hsiao FC, Patel N, Park S, Peng Q, Dennison JB, Kato T, Tai MC, Taguchi A, Kadara H, Wistuba II, Katayama H, Do KA, Hanash SM, Ostrin EJ.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 16 Pages: 8933-8933
  • DOI: 10.3390/ijms23168933
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel UHRF1-MYC Axis in Acute Lymphoblastic Leukemia (2022)
  • Author(s): Park S, Sater AHA, Fahrmann JF, Irajizad E, Cai Y, Katayama H, Vykoukal J, Kobayashi M, Dennison JB, Garcia-Manero G, Mullighan CG, Gu Z, Konopleva M, Hanash S
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Issue: 17 Pages: 4262-4262
  • DOI: 10.3390/cancers14174262
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Claudin-9 is a novel prognostic biomarker for endometrial cancer (2022)
  • Author(s): Endo Yuta、Sugimoto Kotaro、Kobayashi Makoto、Kobayashi Yasuyuki、Kojima Manabu、Furukawa Shigenori、Soeda Shu、Watanabe Takafumi、Higashi Atsuko、Higashi Tomohito、Hashimoto Yuko、Fujimori Keiya、Chiba Hideki
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 61 Issue: 5 Pages: 135-135
  • DOI: 10.3892/ijo.2022.5425
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] がん自己抗体研究の軌跡 (2022)
  • Author(s): 小林 信、杉本 幸太郎、千葉 英樹
  • Journal Title: 電気泳動 Volume: 66
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] YAP1 mediates gastric adenocarcinoma peritoneal metastases that are attenuated by YAP1 inhibition (2021)
  • Author(s): Ajani JA, Xu Y, Huo L, Wang R, Li Y, Wang Y, Pizzi MP, Scott A, Harada K, Ma L, Yao X, Jin J, Zhao W, Dong X, Badgwell BD, Shanbhag N, Tatlonghari G, Estrella JS, Roy-Chowdhuri S, Kobayashi M, Vykoukal JV, Hanash SM, Calin GA, Peng G, Lee JS, Johnson RL, Wang Z, Wang L, Song S
  • Journal Title: Gut Volume: 70 Issue: 1 Pages: 55-66
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319748
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A MYC-driven plasma polyamine signature for early detection 2 of ovarian cancer (2021)
  • Author(s): Fahrmann JF, Irajizad E, Kobayashi M, Vykoukal JV, Dennison JB, Murage E, Wu R, Long JP, Do K-A, Celestino J, Lu KH, Lu Z, Bast RC, Hanash SM
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 4 Pages: 913-913
  • DOI: 10.3390/cancers13040913
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aberrant Claudin-6?Adhesion Signaling Promotes Endometrial Cancer Progression via Estrogen Receptor α (2021)
  • Author(s): Kojima Manabu、Sugimoto Kotaro、Kobayashi Makoto、Ichikawa-Tomikawa Naoki、Kashiwagi Korehito、Watanabe Takafumi、Soeda Shu、Fujimori Keiya、Chiba Hideki
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 19 Issue: 7 Pages: 1208-1220
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0835
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reduced Claudin-12 Expression Predicts Poor Prognosis in Cervical Cancer (2021)
  • Author(s): Rahman Abidur、Kobayashi Makoto、Sugimoto Kotaro、Endo Yuta、Kojima Manabu、Furukawa Shigenori、Watanabe Takafumi、Soeda Shu、Hashimoto Yuko、Fujimori Keiya、Chiba Hideki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 7 Pages: 3774-3774
  • DOI: 10.3390/ijms22073774
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protein citrullination as a source of cancer neoantigens (2021)
  • Author(s): Katayama H, Kobayashi M, Irajizad E, Patel N, Mao X, Rusling L, Vykoukal J, Cai Y, Hsiao F, Yu CY, Long J, Liu J, Esteva F, Fahrmann J, Hanash S
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 9 Issue: 6 Pages: e002549-e002549
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-002549
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 卵巣癌に起因する細胞表面タンパク質シグネチャーの同定 (2022)
  • Author(s): 小林 信, 杉本 幸太郎, 遠藤 雄大, 宮川 諒也, 瓜生 開, 田口 歩, 千葉 英樹
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] 卵巣癌新規診断マーカーとしてのClaudin-12 (2022)
  • Author(s): 瓜生 開, 杉本 幸太郎, 遠藤 雄大, 小林 信, 千葉 英樹
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] Spondin-1は新規卵巣癌予後マーカーとして有用である (2022)
  • Author(s): 宮川諒也、小林信、杉本幸太郎、千葉英樹
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] 腎細胞癌におけるClaudin-10の臨床病理学的・分子病理学的解析 (2022)
  • Author(s): 小名木彰史、杉本 幸太郎、小林信、小島祥敬、千葉英樹
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] Surfaceome解析を基盤とした卵巣癌細胞表面タンパク質シグネチャーの同定 (2022)
  • Author(s): 小林 信、杉本 幸太郎、宮川 諒也、瓜生 開、遠藤 雄大、小林 靖幸、田口 歩、千葉 英樹
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2022年大会
• [Presentation] 卵巣癌患者腹水中に含まれる新規自己抗体群の同定 (2022)
  • Author(s): 瓜生 開、小林 信、杉本 幸太郎、遠藤 雄大、千葉 英樹
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2022年大会
• [Presentation] 卵巣癌の新規バイオマーカーとしてのSpondin-1 (2022)
  • Author(s): 小林 信、杉本 幸太郎、宮川 諒也、瓜生 開、遠藤 雄大、小林 靖幸、田口 歩、千葉 英樹
  • Organizer: 第68回日本病理学会秋季特別総会
• [Presentation] 免疫グロブリンサブタイプに着目した卵巣癌患者腹水中自己抗体の網羅的同定 (2022)
  • Author(s): 瓜生 開、小林 信、杉本 幸太郎、遠藤 雄大、千葉 英樹
  • Organizer: 第68回日本病理学会秋季特別総会
• [Presentation] 細胞間接着分子クローディン-16の新規卵巣癌診断マーカーとしての可能性 (2022)
  • Author(s): 茂村 碧、小林 信、杉本 幸太郎、瓜生 開、遠藤 雄大、千葉 英樹
  • Organizer: 第68回日本病理学会秋季特別総会
• [Presentation] 細胞表面タンパク質解析を基盤とした卵巣癌の新規診断・治療標的の網羅的同定 (2021)
  • Author(s): 小林 信, 杉本 幸太郎, 千葉 英樹
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] Spondin-1の新規卵巣癌診断マーカーとしての有用性 (2021)
  • Author(s): 宮川 諒也，小林 信，杉本 幸太郎，千葉 英樹
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] Claudin-12, a new biomarker for cervical cancer (2021)
  • Author(s): Abidur Rahman, 杉本 幸太郎, 小林 信, 遠藤 雄大, 小島 学, 千葉 英樹
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] Surfaceome解析と自己抗体解析を駆使した卵巣がん新規診断マーカーの獲得 (2021)
  • Author(s): 小林 信
  • Organizer: 第18回北里疾患プロテオーム研究会
• [Presentation] Reduced Claudin-12 Expression Predicts Poor Prognosis in Cervical Cancer (2021)
  • Author(s): Abidur Rahman, 小林 信, 杉本 幸太郎, 遠藤 雄大, 小島 学, 古川 茂, 渡辺 尚文, 添田 周, 藤森 敬也、千葉 英樹
  • Organizer: 令和3年度福島県立医科大学サマーポスター
• [Presentation] がん創薬を目指した核内受容体新規リン酸化部位に対する単クローン性抗体の樹立 (2021)
  • Author(s): 西間木 淳，杉本 幸太郎，小林 信，小船戸 康英，月田 茂之，渡邊 淳一郎，佐藤 直哉，石亀 輝英，岡田 良，木村 隆，見城 明 ，千葉 英樹，丸橋 繁
  • Organizer: 令和3年度福島県立医科大学サマーポスター
• [Presentation] Auto-immunomicsを基盤としたがん患者血清中自己抗体の網羅的探索 (2021)
  • Author(s): 小林 信、片山 博之、杉本 幸太郎、千葉 英樹
  • Organizer: 第72 回日本電気泳動学会総会
• [Presentation] Claudin-9は子宮体がんの新規予後マーカーである (2021)
  • Author(s): 遠藤 雄大，杉本 幸太郎，Abidur Rahman ，小林 信 ，千葉 英樹
  • Organizer: 第72 回日本電気泳動学会総会
• [Presentation] 卵巣がんにおけるSpondin-1タンパク質の発現解析 (2021)
  • Author(s): 宮川 諒也，小林 信，杉本 幸太郎，千葉 英樹
  • Organizer: 第72 回日本電気泳動学会総会
• [Presentation] Surfaceome profiling of ovarian cancer ascites tumor cells for personalized immunotherapy (2021)
  • Author(s): 小林 信, Hiroyuki Katayama, Johannes F. Fahrmann, Ehsan Iradizad, Xiangying Mao, Jody V. Vykoukal, Chuan-Yih Yu, Yining Cai, 杉本 幸太郎, 千葉 英樹, Joseph Celestino, Jinsong Liu, Karen H. Lu, Samir M. Hanash
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2021年大会
• [Presentation] Surfaceome profiling of ovarian cancer ascites tumor cells for personalized immunotherapy (2021)
  • Author(s): 小林 信, Hiroyuki Katayama, Johannes F. Fahrmann, Ehsan Iradizad, Xiangying Mao, Jody V. Vykoukal, Chuan-Yih Yu, Yining Cai, Joseph Celestino, Jinsong Liu, Karen H. Lu, Samir M. Hanash
  • Organizer: 10th Asia Oceania Human Proteome Organization Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Claudin-9は子宮体がんの新規予後マーカーである (2021)
  • Author(s): 遠藤 雄大、小林 信、杉本 幸太郎、添田 周、渡辺 尚文、藤森 敬也、千葉 英樹
  • Organizer: 令和3年度福島県立医科大学ウインターポスター