肺ウイルス感染による宿主免疫応答に対するPI3キナーゼδ阻害剤の効果の解明
Project/Area Number |
21K15471
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
|
Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
神尾 敬子 九州大学, 大学病院, 助教 (50813771)
|
Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
Keywords | PI3キナーゼdelta / ヒトメタニューモウイルス / インターフェロン / 共刺激分子 / 抗ウイルス薬 / PI3キナーゼデルタ / PD-L1 |
Outline of Research at the Start |
呼吸器系ウイルスが細胞内で増殖する際に、抗ウイルス免疫応答(インターフェロン産生)や、獲得免疫を弱める免疫チェックポイント分子PD-L1(programmed death 1 ligand 1)の発現が誘導されます。私たちの研究室は、人体への安全性が高いPI3K(phosphoinositide 3-kinase) δ阻害剤が気道上皮のインターフェロン産生を亢進しかつPD-L1発現誘導を抑制することで、抗ウイルス作用を発揮する可能性を最近報告しました。本研究ではマウス肺のex vivo培養によりPI3Kδ阻害剤の抗ウイルス効果を検証し、汎用性が高く副作用の少ない抗ウイルス薬の開発を目指します。
|
Outline of Annual Research Achievements |
患者より採取した気道上皮細胞を用いて、PI3Kδ阻害剤がヒトメタニューモウイルス感染時に共抑制分子PD-L1の発現増強を抑制し、一方で自然免疫である抗ウイルスインターフェロンの産生を増強を介して、PD-L2の発現をさらに増強することを示した。ウイルス特異的細胞障害性T細胞の活性化を抑制することで感染の遷延化に関わるPD-L1とは異なり、PD-L2はCD4陽性T細胞を活性化させ、PD-L1/PD-1結合を抑制することで病原体の排除を促進するとの報告がある。すなわち気道ウイルス感染時に、PI3Kδを介した自然免疫と獲得免疫のクロストークがあり、PI3Kδ阻害剤は自然免疫・獲得免疫両面からウイルスの排除に対し促進的に作用する可能性があることを報告した(Ogawa T et al. Front Immunol. 2021 Nov 25;12:767666.)。 本年度はex vitroで示したPI3Kδ阻害剤の抗ウイルス効果・抗炎症効果を、マウス感染モデルで解明する目的に、PCLS (precision-cut lung slices)という技術を用いてマウス肺 ex vivo培養系のmethodを確立した。具体的には、振動刃ミクロトームを用いてマウス肺を損傷することなく200-500ミクロンの切片に切り出し、気道上皮細胞、平滑筋細胞、免疫担当細胞や神経細胞などの多種多様な細胞と、細胞外基質からなる3次元肺微小環境を実験的に再現し、長期培養する技術を確立した。また長期培養後のPCLSからのRNA抽出による遺伝子発現評価が可能であり、PCLSヘヒトメタニューモウイルスを感染後の経時的なウイルス増殖能と、抗ウイルスインターフェロンや炎症性サイトカイン・ケモカインなどの免疫応答誘導を確認した。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウス肺PCLS作成およびPCLSへのウイルス感染実験系のmethodsの確立が予定通りに行うことができた。
|
Strategy for Future Research Activity |
マウス肺PCLS感染モデルを用いて、ウイルスが誘導する免疫応答およびウイルス増殖能に対するPI3Kδ阻害剤の効果を明らかにする予定としている。
|
Report
(2 results)
Research Products
(6 results)