| Project/Area Number |
21K15995
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
水谷 泰之 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50831393)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | Stra6 / Meflin / がん抑制性線維芽細胞 / ISLR / MIKE-1治験 / 膵がん / がん抑制性CAF / AM80 / IBD / 炎症性腸疾患 / 間質 / 線維芽細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
炎症性腸疾患において、不可逆的な腸管線維化に伴う狭窄や瘻孔形成などに直接作用する治療法は未だ実現には至っていない。申請者らは既に膵がんにおいてMeflin陽性線維芽細胞が、がん抑制及び線維化抑制に働いていることを明らかにした。その過程で膵がん間質の線維芽細胞をがん「促進性」から「抑制性」に形質転換させる薬剤を同定している。申請者は本研究で炎症性腸疾患において同薬剤による線維化制御が可能かを調べる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん関連線維芽細胞（CAF）には多様性があることが知られている．我々は「がん抑制性CAF」（rCAF）の初のマーカーとしてMeflinを世界に先駆けて同定し，その機能がTGF-βシグナルおよびコラーゲン架橋の抑制による線維化の抑制であることを報告した．また，がんの進行に伴って，Meflin陽性rCAFが，Meflin陰性/弱陽性のがん促進性CAF（pCAF）に形質変化することも明らかにした．
次にpCAFをrCAFに変換する薬剤として人工合成レチノイドAm80を同定した．膵がんマウスモデルにAm80を投与するとrCAFの数が増加し，間質圧の低下と腫瘍血管径の増大により抗がん剤の腫瘍送達が向上した（間質初期化治療法）．現在，我々は本知見をもとに，切除不能膵がん患者を対象として，標準治療法とAm80の併用の安全性と有効性を検証する医師主導治験（I/II相）を実施中である。
最近我々は，ビタミンA/レチノイド輸送体Stra6がCAFに特異的に発現すること，および，Stra6を介したAm80の取り込みによってrCAFの形質が維持されることを見出した．Stra6欠損マウスではAm80による殺細胞性抗がん剤の効果の増強はみられなかった．また同様にICIとAM80併用によるICIの際細胞性効果の増強はみられなかった。
これらのデータは，CAFにおけるStra6の発現が間質初期化治療法の治療効果を予測するバイオマーカーになり得ることを示している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
マウスモデルの作成に時間がかかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
がん抑制性線維芽細胞におけるビタミンAの重要性について明らかにしていく。
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