メカニカルストレス応答性分子を標的とした新規心不全治療への展開

Research Project

Project/Area Number	21K16098
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 53020:Cardiology-related
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	宮内彩昭和大学, 医学部, 助教 (20882434)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	心不全 / 心肥大 / メカニカルストレス / ECM / 心筋リモデリング / 線維化
Outline of Research at the Start	心不全は虚血性心疾患、高血圧、弁膜症そして心筋症など多くの心疾患の終末的な病態である。今後も患者数の増加が予想されるが、心不全に対する薬物治療は症状の緩和と予後の改善を目的としており、根本治療は心移植以外存在しない。本研究では新規治療ターゲット分子の確立を目的とし、マウスを用いた解析により複数の疾患の発症への関与が報告されている細胞接着斑アダプター分子の心不全における機能解析を行う。
Outline of Annual Research Achievements	心筋リモデリングは血行力学的負荷に伴い生じる代償的応答であるが、この状態が持続すると心不全に陥る。そのメカニズムとして、サイトカイン受容体、GPCR、およびメカニカルストレス受容体を介した心筋細胞の肥大化や、線維芽細胞によるコラーゲンなど細胞外基質（ECM）の蓄積を伴う間質の線維化が知られているが、詳細は不明な点も多い。本研究で解析を行う Hic-5 は ECM リモデリング制御分子であり、変形性膝関節症発症・進行に関与している。また、線維化制御による肝線維症、膵線維症発症への関与や、がん微小環境を調整することで大腸がん発症にも関与していることから、メカニカルストレスや ECM リモデリングが強く関連する心不全発症への関与が示唆された。そこで本研究では心不全発症における Hic-5 の役割を明らかにするため、心筋リモデリングに着目し、解析を行う。今年度はイソプロテレノール持続投与による圧負荷誘発心不全モデルを Hic-5 欠損マウスおよび野生型マウスで作成し、圧負荷誘発心不全における Hic-5 の機能解析を開始した。また、公共データを用いた scRNA-seq 解析から、Hic-5 は心臓線維芽細胞において発現が高いことが示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason イソプロテレノールを浸透圧ポンプにて持続投与した Hic-5 欠損マウスおよび野生型マウスを用いた病態解析が予定通り進行している。今年度も継続して動物実験を行う。
Strategy for Future Research Activity	令和5年度は昨年度に引き続き、Hic-5 欠損マウスを用いてイソプロテレノール持続投与による圧負荷誘発心不全モデルマウスを作成し、心不全発症への Hic-5 の関与を検討する。また in vitro ではヒト心臓線維芽細胞を用いて神経体液性因子、アンジオテンシンⅡやメカニカルストレスによる Hic-5 発現量の変化、および Hic-5 欠損による線維化関連分子の発現量の変化について解析する。