トロンボモジュリンによる進行期の糖尿病性腎症の抑制

• Project/Area Number: 21K16185
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 竹下 敦郎 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (10830490)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ヒト組換えトロンボモジュリン / 糖尿病性腎臓病 / 腎線維症 / 肺線維症 / 細菌由来ペプチド / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / トロンボモジュリン

Outline of Research at the Start

腎線維症は腎臓の組織にコラーゲン等が沈着し、正常な組織の破壊により機能低下が生じる病態である。糖尿病の主要な合併症である糖尿病性腎症においても、進行期には腎線維症を経て末期腎不全へと至る。以前我々は、播種性血管内凝固症候群の治療薬として使用されているトロンボモジュリン(TM)の抗線維化作用および抗アポトーシス作用に注目し、腎線維症を自然発症するマウスに投与したところ、腎線維症および腎機能低下を抑制することを発見した。本研究では、同マウスを糖尿病状態として進行期の糖尿病性腎症を誘導し、TM投与による腎線維症および腎機能低下の抑制効果を検討し、新規治療薬としての可能性を評価する。

Outline of Annual Research Achievements

ヒト組換えトロンボモジュリン（rhTM）は抗凝固薬として臨床使用されており、本邦では播種性血管内凝固症候群の治療薬として認可されているが、近年はその抗アポトーシス作用、抗炎症作用が注目されている。我々は以前、rhTMが腎ポドサイト特異的ヒトTGFβ１過剰発現マウス（腎線維症モデル）に対して腎保護作用を有することを報告した。本研究の目的は、糖尿病性腎臓病（DKD）に対するトロンボモジュリン(TM)の腎保護作用を評価し、関連する機序を明らかにするものである。
まず、ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病に対するrhTMの影響を評価した。rhTMは膵β細胞に対する抗アポトーシス作用および、膵への抗炎症作用を通じてSTZによる耐糖能低下を抑制し、糖尿病の病態を改善する可能性が示された。次にDKDモデルマウスの作成のため、同腎線維症マウスに対してSTZにより糖尿病を誘導した。STZを投与された腎線維症マウスは、STZを投与しない腎線維症マウスと比較して、より高度な腎線維化および腎機能低下を認めることを報告した。
次に、TMの活性に影響を与える因子について検討を行った。血管内皮細胞株HUVECを用いた実験において、細菌由来ペプチドcorisinがTM活性を低下させ、組織因子活性を上昇させることが明らかとなった。今後は作成したDKDモデルマウスを用い、TMがDKDの病態に与える影響とその機序について、細菌由来ペプチドが有するTM活性低下作用および凝固系活性化作用との関連も合わせて検討を進めたい。

Research Products

• [Journal Article] Role of microbiota-derived corisin in coagulation activation during SARS-CoV-2 infection. (2024)
  • Author(s): Tsuruga T, Fujimoto H, Yasuma T, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Ito T, Tomaru A, Saiki H, Okano T, Alhawsawi MAB, Takeshita A, Nishihama K, Takei R, Kondoh Y, Cann I, Gabazza EC, Kobayashi T.
  • Journal Title: J Thromb Haemost. Volume: S1538-7836(24)00118-1. Issue: 7 Pages: 1919-1935
  • DOI: 10.1016/j.jtha.2024.02.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • Author(s): D'Alessandro Fridman V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 23 Issue: 6 Pages: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transforming Growth Factorβ1 Overexpression Is Associated with Insulin Resistance and Rapidly Progressive Kidney Fibrosis under Diabetic Conditions. (2022)
  • Author(s): D'Alessandro VF, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Okano Y, Tharavecharak S, Inoue C, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 23 Issue: 22 Pages: 146251-19
  • DOI: 10.3390/ijms232214265
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • Author(s): D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protective Role of Recombinant Human Thrombomodulin in Diabetes Mellitus. (2021)
  • Author(s): Okano Y, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, Nishihama K, Fridman D'Alessandro V, Inoue C, D'Alessandro-Gabazza CN, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • Journal Title: Cells Volume: 10 Issue: 9 Pages: 1-13
  • DOI: 10.3390/cells10092237
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Microbiome-Derived Peptide Induces Apoptosis of Cells from Different Tissues (2021)
  • Author(s): Saiki Haruko、Okano Yuko、Yasuma Taro、Toda Masaaki、Takeshita Atsuro、Abdel-Hamid Ahmed M.、Fridman D’Alessandro Valeria、Tsuruga Tatsuki、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Katayama Kan、Sugimoto Masahiko、Fujimoto Hajime、Yamanaka Keiichi、Kobayashi Tetsu、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Cells Volume: 10 Issue: 11 Pages: 2885-2885
  • DOI: 10.3390/cells10112885
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Rapidly progressive kidney fibrosis in podocyte specific human TGF-β1 transgenic mice with diabetes (2024)
  • Author(s): Atsuro Takeshita, Taro Yasuma, Suphachai Tharavecharak, Valeria D’Alesandro Fridman, Maya Kato, Chisa Inoue, Yuko Okano, Kota Nishihama, Masaaki Toda, Corina N. D'Allesandro-Gabazza, Yutaka Yano2, Esteban C. Gabazza
  • Organizer: 第52回日本免疫学会
• [Presentation] TGFβ1過剰発現マウスは糖尿病誘発により腎線維化が 急速に進行する (2023)
  • Author(s): 井上 知紗，安間 太郎，竹下 敦郎，岡野 優子，西濵 康太， ガバザ コリーナ，戸田 雅昭，上村 明，鈴木 俊成，矢野 裕， ガバザ エステバン
  • Organizer: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [Presentation] 細菌由来ペプチドcorisinがポドサイト，尿細管上皮およ び血管内皮細胞の細胞死を誘導する (2023)
  • Author(s): 岡野 優子，井上 知紗，バレリア フリードマン，竹下 敦郎， 西濵 康太，安間 太郎，コリーナ ガバザ，戸田 雅昭， エステバン ガバザ，矢野 裕
  • Organizer: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [Presentation] TGFβ1過剰発現糖尿病マウスにおけるインスリン抵抗 性の検討 (2023)
  • Author(s): 安間 太郎，井上 知紗，岡野 優子，ガバザ コリーナ， 竹下 敦郎，西濵 康太，フリードマン バレリア，上村 明， 鈴木 俊成，戸田 雅昭，矢野 裕，ガバザ エステバン
  • Organizer: 第67回日本糖尿病学術集会総会
• [Presentation] ヒト組換えトロンボモジュリンの抗糖尿病作用 (2022)
  • Author(s): 竹下 敦郎, 岡野 優子, 井上 知紗, 西濵 康太, 安間 太郎, Valeria Fridman, 戸田 雅昭,Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Esteban Gabazza, 矢野 裕
  • Organizer: 第65回 日本糖尿病学会
• [Presentation] The protective effect of recombinant thrombomodulin on transforming growth factor 1 induced podocyte injury (2022)
  • Author(s): Atsuro Takeshita, Chisa Inoue, Yuko Okano, Kota Nishihama, Taro Yasuma, Valeria Fridman-D'Alessandro, Masaaki Toda, Corina N. D'Alessandro-Gabazza, Yutaka Yano, Esteban C. Gabazza
  • Organizer: 第51回 日本免疫学会
• [Presentation] 細菌由来ペプチド corisin がポドサイトのアポトーシスを誘導する (2022)
  • Author(s): 岡野 優子, 井上 知紗, 竹下 敦郎, 西濵 康太, 安間 太郎, バレリア・フリードマン, ガバザ・コリナ, 戸田 雅昭, 上村明, 鈴木 俊成,矢野 裕, ガバザ・エステバン
  • Organizer: 第37回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] トロンボモジュリンによる腎細胞保護効果の検証 (2021)
  • Author(s): 竹下 敦郎，内田 明宏 ，岡野 優子，西濵 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] トロンボモジュリンのストレプトゾトシン誘発糖尿病 に対する効果の検討 (2021)
  • Author(s): 岡野 優子，内田 明宏 ，竹下 敦郎，西濱 康太 ，安間 太郎， ガバザ コリーナ ，戸田 雅昭 ，矢野 裕 ，ガバザ エステバン
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] microbiome-derived peptide induces apoptosis of cells from different tissues (2021)
  • Author(s): Yuko Okano1, 2), Atsuro Takeshita1, 2), Kota Nishihama1, 2), Valeria Fridman1), Taro Yasuma1, 2), Corina Gabazza1) , Masaaki Toda1), Yutaka Yano2), Esteban Gabazza1)
  • Organizer: 第50回日本免疫学会
• [Remarks] 細菌叢由来ペプチドが炎症と凝固を促進しCOVID-19に関連する急性肺障害を悪化させる
  • URL: https://www.mie-u.ac.jp/R-navi/release/cat680/post-78.html