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骨形成環境による多発性骨髄腫の腫瘍進展の抑制:腫瘍抑制性ニッチの分子病態の解明

Research Project

Project/Area Number 21K16244
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

藤井 志朗  徳島大学, 病院, 講師 (00618473)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywords多発性骨髄腫 / 骨髄間質細胞 / 骨芽細胞 / 骨形成 / アポトーシス / PIM2
Outline of Research at the Start

骨髄腫細胞の生存・増殖を正から負へと変化させる因子として、骨芽細胞が産生し、骨基質小胞に包含、放出されるmiR-125bに着目し、miR-125bが骨髄腫細胞の生存・増殖の調節因子であるIRF4やその下流にあるPIM2の発現を抑制し、その結果もたらされるエネルギー産生や脂質や核酸などのバイオマスの産生や代謝経路への影響を明らかにする。解糖系やミトコンドリア生成、活性化の調節因子であるPGC-1α-AMPKシグナルの制御の破綻が細胞死を誘導すること、この代謝系のクライシスが現有の抗腫瘍薬への感受性を回復させることを示す。また、骨形成の誘導が骨髄腫に腫瘍排他的ニッチをも誘導することを立証する。

Outline of Annual Research Achievements

近年、多発性骨髄腫に対する新規薬の臨床応用により、治療成績は改善し生存期間が延長しつつあるが、多発性骨髄腫は人口の高齢化とともに急速な増加傾向にあり、現在においても依然治癒が望めないままである。骨髄腫では進行性の広範な骨破壊性病変が形成され急速な骨量の減少をきたす。骨髄腫骨病変部では破骨細胞の誘導と共に、骨髄間質細胞の骨芽細胞への分化が抑制されており、これらの細胞は骨髄腫ニッチというべき骨髄腫の進展に好適な細胞環境を形成し、骨髄腫細胞に治療抵抗性を賦与する。しかし、プロテアソーム阻害薬などが奏効した症例では骨芽細胞分化が回復し、骨形成が惹起されるが、そのような場合は腫瘍進展も抑制されることが経験されるようになった。成熟骨芽細胞が骨髄腫の進展に如何なる影響を及ぼすかは不明である。そこで本研究では骨芽細胞分化誘導が骨髄腫細胞の生存・増殖に及ぼす影響とその分子機序を明らかにする。
骨髄微小環境の骨髄間質細胞や破骨細胞との共存により、骨髄腫細胞のIRF4-PIM2-cMyc経路を活性化され、骨髄腫細胞は骨髄内で生存、増殖活性を高めていることが示された。これと対照的に、骨芽細胞との共存培養した骨髄腫細胞株においては、IRF4-PIM2-cMyc系の発現が抑制され、カスパーゼ3が活性化していた。骨髄間質細胞が成熟骨芽細胞へと分化誘導すると、IL-6の発現が減少するとともにosteoprotegerinやmiR125bの発現が増加した。今後、さらに詳細に骨形成反応がもたらす腫瘍抑制の分子機序を探索する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨髄腫骨病変微小環境の重要な骨髄腫支持細胞である骨髄間質細胞とその骨髄間質細胞から分化誘導された成熟骨芽細胞が骨髄腫細胞の生存・増殖に及ぼす影響とその分子機序を明らかにするため以下の検討を行った。前骨芽細胞株MC3T3-E1細胞にBMP-2を添加し骨芽細胞分化を誘導させた。無処理のMC3T3-E1細胞は骨髄腫細胞株5TGM1, RPMI8226, U266のIRF4-PIM2-cMyc経路を活性化し増殖を促進したが、石灰化結節を形成するまで分化誘導させたMC3T3-E1細胞は逆にのIRF4-PIM2-cMyc経路を抑制しカスパーゼ3が活性化され、これらの骨髄腫細胞株にアポトーシスを誘導した。骨髄腫細胞株でのアポトーシスの誘導は骨髄腫細胞数と活性化成熟骨芽細胞との比率が重要であり、骨髄腫細胞数が少ないほどアポトーシスの誘導が顕著であった。骨髄腫細胞の密度が5x105/ml以上だと増殖抑制効果が減弱した。また、活性化成熟骨芽細胞に由来する腫瘍増殖抑制活性は、接触阻害下でも認められ、石灰化結節を形成している成熟骨芽細胞を固定したものでも認められた。また、MC3T3-E1細胞を成熟骨芽細胞へと分化誘導させると、IL-6の発現が減少するとともにosteoprotegerinやmiR125bの発現が増加した。
従って、成熟骨芽細胞は、骨髄腫細胞にアポトーシスを誘導することが示された。骨髄腫でみられる骨芽細胞分化の抑制は、骨破壊性病変の形成を促進させるのみならず、成熟骨芽細胞による骨髄腫細胞の生存・増殖の抑制を回避させていると考えられる。したがって、骨芽細胞分化の誘導は、骨破壊の防止のみならず骨髄腫の進展抑制にも有効な新規治療法となる可能性が示された。

Strategy for Future Research Activity

骨髄間質細胞が成熟骨芽細胞へと分化誘導すると、IL-6の発現が減少するとともにosteoprotegerinやmiR125bの発現が増加した。そこで現在、miR125bの発現を抑制したMC3T3-E1細胞を作成中である。作成できれば、骨髄腫細胞と共培養し。腫瘍増殖への影響を検討し、成熟骨芽細胞由来miR125bの骨髄腫細胞株でのアポトーシスの誘導を検討する。同時に、骨髄腫細胞のmiR125bの発現、成熟骨芽細胞由来miR125bの骨髄腫細胞への移行、miR125bの骨髄腫細胞の生物学的な活性へ及ぼす影響を検討する。プロテアソーム阻害薬やPIM阻害薬、TAK1阻害薬が成熟骨芽細胞へと分化誘導を惹起させるが、このような処理により誘導した活性化成熟骨芽細胞のmiR125bの発現レベルや骨髄腫細胞に対するアポトーシス誘導活性を検討するとともにその背景機序を明らかにし、さらに詳細に骨形成反応がもたらす腫瘍抑制の分子機序を探索する。

Report

(1 results)
  • 2021 Research-status Report

Research Products

(15 results)

All 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] The importance of retaining physical functions to prevent skeletal-related events in multiple myeloma patients with bone disease2022

    • Author(s)
      Hirokazu Miki,Shingen Nakamura,Masahiro Oura,Masafumi Nakamura,Ryohei Sumitani,Kimiko Sogabe,Mamiko Takahashi,Tomoko Maruhashi,Takeshi Harada,Shiro Fujii,Hirofumi Hamano,Masateru Kondo,Naoto Okada,Itsuro Endo,Masahiro Abe
    • Journal Title

      eJHaem

      Volume: -

    • DOI

      10.1002/jha2.402

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Retrospective Analysis of Autologous Stem Cell Transplantation for AL Amyloidosis: A Study from the Multiple Myeloma Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation2022

    • Author(s)
      Fuchida Shin-ichi、Kawamura Koji、Sunami Kazutaka、Tsukada Nobuhiro、Fujii Shiro、Ohkawara Hiroshi、Usuki Kensuke、Wake Atsushi、Endo Shinya、Ishiyama Ken、Ueda Yasunori、Nakamura Yukinori、Miyamoto Toshihiro、Fukuda Takahiro、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Takamatsu Hiroyuki
    • Journal Title

      Transplantation and Cellular Therapy

      Volume: 28 Pages: 76-82

    • DOI

      10.1016/j.jtct.2021.10.021

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Genome-Wide Association Study Predicts the Onset of Dysgeusia Due to Anti-cancer Drug Treatment2022

    • Author(s)
      Takei M, Okada N, Nakamura S, Kagawa K, Fujii S, Miki H, Ishizawa K, Abe M, Sato Y.
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 45 Issue: 1 Pages: 114-117

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00745

    • NAID

      130008139002

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation?clinical outcomes: impact of leg muscle strength2021

    • Author(s)
      Kondo Shin、Kagawa Kumiko、Saito Takashi、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Sato Nori、Ono Rei、Abe Masahiro、Katoh Shinsuke
    • Journal Title

      BMJ Supportive & Palliative Care

      Volume: 1 Pages: 003256-003256

    • DOI

      10.1136/bmjspcare-2021-003256

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Intravenous busulfan-based conditioning with autologous stem cell transplantation for refractory B-cell lymphoma with central nervous system involvement2021

    • Author(s)
      Takahashi Mamiko、Sumitani Ryohei、Hori Taiki、Murai Jumpei、Kawata Shiyori、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Abe Masahiro、Nakamura Shingen
    • Journal Title

      The Journal of Medical Investigation

      Volume: 68 Pages: 196-201

    • DOI

      10.2152/jmi.68.196

    • NAID

      130008038399

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Acute Myeloid Leukemia Developing with Acute Pancreatitis Mimicking Autoimmune Pancreatitis2021

    • Author(s)
      Sumitani Ryohei、Hori Taiki、Murai Jumpei、Kawata Shiyori、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Takahashi Mamiko、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Abe Masahiro、Nakamura Shingen
    • Journal Title

      Intern. Med.

      Volume: 60 Issue: 11 Pages: 1753-1757

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.4916-20

    • NAID

      130008046806

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Down-regulation of the IRF4-SLAMF7 axis in MM cells by CELMoDs and HDAC inhibition.2021

    • Author(s)
      Yusuke Inoue, Takeshi Harada, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
    • Organizer
      第83回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Resumption of myeloma cell sensitivity to proteasome inhibitors by PIM and Akt inhibition2021

    • Author(s)
      Kimiko Sogabe, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Asuka Oda, Yusuke Inoue, Ryohei Sumitani, Tomoko Maruhashi, Masahiro Oura, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
    • Organizer
      第83回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Diagnostic efficacy of non-invasive ultrasound shear wave elastography for hepatic AL amyloidosis.2021

    • Author(s)
      Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Shiro Fujii, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Kumiko Kagawa, Susumu Nishio, Tetsu Tomonari, Masahiro Abe
    • Organizer
      第83回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Expansion of γδ T cells by CELMoDs and enhancement of their anti-myeloma effects by elotuzumab.2021

    • Author(s)
      Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Rhohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
    • Organizer
      第83回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Induction of elotuzumab’s ADCC activity by Th1-like γδ T cells towards osteoclasts as well as myeloma cells.2021

    • Author(s)
      Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
    • Organizer
      EH2021 26th Congress of European Hematology Association
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Mechanisms for the resistance to proteasome inhibitors in myeloma cells: the role of PIM2 and Akt kinase activation and NRF2 accumulation2021

    • Author(s)
      Kimiko Sogabe Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Asuka Oda, Yusuke Inoue, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Masaki Ri, Shinsuke Iida, Masahiro Abe
    • Organizer
      第46回日本骨髄腫学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Development of combinatory treatment of Th1-like γδ T cells with elotuzumab against osteoclasts as well as myeloma cells.2021

    • Author(s)
      Takeshi Harada, Yusuke Inoue, Hirofumi Tenshin, Asuka Oda, Rhohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Abe
    • Organizer
      第46回日本骨髄腫学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] The importance of retaining physical functions to prevent SRE in multiple myeloma.2021

    • Author(s)
      Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Hamano, Masateru Kondo, Naoto Okada, Yoshimi Bando, Itsuro Endo, Masahiro Abe
    • Organizer
      第46回日本骨髄腫学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] The importance of retaining physical functions to prevent skeletal-related events in multiple myeloma patients with bone disease.2021

    • Author(s)
      Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Masafumi Nakamura, Makiko Mizuguchi, Ryohei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Tomoko Maruhashi, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Hirofumi Hamano, Masateru Kondou, Naoto Okada, Yoshimi Bando, Itsuro Endo, Masahiro Abe
    • Organizer
      The 48th annual meeting of European Calcified Tissue Society (ECTS)
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2022-12-28  

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