IgG4関連疾患における濾胞性ヘルパー2型T細胞の分化増殖活性メカニズムの解明
| Project/Area Number |
21K16292
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
秋山 光浩 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30645750)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | IgG4関連疾患 / T濾胞ヘルパー細胞 / インターロイキン4 / IgG4 / Tfh / IgG4-RD / 濾胞性T細胞 / 転写因子 / 網羅的解析 / 分子機序 |
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| Outline of Research at the Start |
IgG4関連疾患はステロイド治療の漸減により高率に病勢が再燃する。そのため、ステロイドに代わる治療標的分子が模索されている。研究代表者は本疾患でTfh2細胞が分化増殖活性化して病態形成の中心を成すことを世界で初めて報告した。本研究ではRNAシークエンスにより患者由来Tfh2細胞で健常人と比較して特徴的に発現上昇または低下している分子経路を網羅的にスクリーニングし、その後患者細胞を用いてin vitroでの機能解析を行い、Tfh2細胞の分化増殖活性化制御機構における候補分子の役割を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、本疾患には適応外であるが合併する難治性の副鼻腔炎や喘息に対して抗IL-4/IL-13受容体抗体製剤を使用し、本疾患にも有効であったとする報告が増えてきている。我々は以前、IL-4がIgG4クラススイッチに関与することを報告しておりこのサイトカインがIgG4関連疾患の病態に深く関与していることが示唆される。T濾胞ヘルパー細胞（Tfh）は、Tfh1、Tfh2、およびTfh17の3つのサブセットに分類され、Tfh2はIgG4関連疾患の末梢血中に疾患活動性と相関して増加しておりIL-4を産生することから本疾患の病原性T細胞である可能性を我々は報告してきた。しかし、Tfh2はCXCR3陰性およびCCR6陰性と定義され、さまざまな細胞集団を含む可能性があり、そのIL-4を産生するTfh2に特異的な増殖活性化機構や分化を規定する転写因子に関しては不明であった。最終年度は、IL-4を特異的に産生するTfh2マーカー蛋白Xをまず同定することが出来た。さらに、蛋白X発現Tfh2は転写因子Yおよび活性化シグナル分子Zの発現が高く分化及び増殖活性化にこれらの分子が寄与している可能性が考えられた。血中の蛋白X発現Tfh2の割合は、健常人に比べてIgG4関連疾患で増加しており、病変部位には血中と比較してより多くの蛋白X発現Tfh2が浸潤していた。また、蛋白X発現Tfh2は病変部三次リンパ組織内外に強く浸潤していた。蛋白X発現Tfh2の増加は、グルココルチコイド治療では是正できていなかった。以上より、蛋白XはIL-4を産生するTfh2を同定する有望なマーカーとなりえるとともに、蛋白X発現Tfh2がIgG4関連疾患の病態に深く関与していることが明らかとなった。グルココルチコイド治療では根本的な蛋白X発現Tfh2の是正はできていないため、新たな治療標的分子の探索が今後課題である。
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Report
(3 results)
Research Products
(19 results)
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[Presentation] Distinct clinical and immunological features of IgG4-related disease by underlying diseases; malignancy and allergy.2023
Author(s)
Takanashi S, Akiyama M, Furuhashi K, Yoshimoto K, Seki N, Sugahara K, Matsumoto K, Seki N, Sugahara K, Chiba K, Kaneko Y.
Organizer
第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
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