免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害のバイオマーカーの同定
| Project/Area Number |
21K16352
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小林 朋子 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50876977)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | irAE / バイオマーカー / 下垂体 / 甲状腺 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）はその有効性の一方で免疫関連有害事象（irAEs）の発生が問題となっている。中でも下垂体障害は重篤なirAEsであるがその発症機序は未だ不明である。一方で申請者は下垂体障害発症例ではICIsによる抗腫瘍効果が高い可能性を報告しており、ICIs治療前に下垂体障害の高リスク者を判別できるバイオマーカーは、副作用予防法の開発や治療法の選択において臨床的に極めて有用でありその同定が待たれている。本研究では、治療開始前の患者血液検体を用い、ICIsによる下垂体障害の発症を治療開始前に予測するバイオマーカーを確立し、より精密な個別化医療の実現へ繋げることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）による下垂体障害は急性副腎不全となり得る重篤な免疫関連有害事象であり、その臨床像の解明と発症予測マーカーの同定は喫緊の課題である。研究代表者は前年度に、下垂体障害を予測するバイオマーカーを解明すべく、下垂体障害発症例と非発症例の血清中の抗下垂体抗体を解析し、治療前の抗下垂体抗体保有率がACTH単独欠損症で有意に高い（64.7%）こと、腫大を伴う複合型下垂体機能低下症では治療前の抗下垂体抗体は陰性であるが薬剤投与後に陽転化する（80.0%）ことを明らかにした。引き続き症例を集積し、下垂体障害発症者の長期的な障害ホルモン・画像変化・全生存率を観察し、それらのバイオマーカーの探索を継続する。
また、研究代表者は名古屋大学医学部附属病院においてICIs治療を行う全ての患者を対象として、下垂体障害を含むすべての内分泌障害を前向きに評価する臨床研究を行っており、本研究もこのコホートにおいて遂行されている。この臨床研究の中で、これまでに甲状腺自己抗体が抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体+抗PD-1抗体併用療法による甲状腺障害のバイオマーカーとなることを報告した。さらに2022年度は、抗PD-L1抗体による甲状腺障害では投与前の血清TSH値高値、抗サイログロブリン抗体陽性、チロシンキナーゼ阻害薬又はラムシルマブの投与歴がリスク因子となることを明らかにした。この研究成果は米国内分泌学会より発行されている科学誌「The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2022」に掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年3月31日時点で免疫チェックポイント阻害薬投与症例は1213例まで増えており、2022年度の1年間では新規に免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害が8例で認められており症例集積は順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
最近広く使用されるようになった抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体の併用療法による下垂体障害の症例が集積されてきており、抗PD-1抗体単剤による下垂体障害と比較した臨床的特徴や他のirAEとの合併、バイオマーカーについて解析する。
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Anti-pituitary antibodies and susceptible human leukocyte antigen alleles as predictive biomarkers for pituitary dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors2021
Author(s)
Kobayashi T, Iwama S, Sugiyama D, Yasuda Y, Okuji T, Ito M, Ito S, Sugiyama M, Onoue T, Takagi H, Hagiwara D, Ito Y, Suga H, Banno R, Nishikawa H, Arima H
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Journal Title
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Volume: 9
Issue: 5
Pages: e002493-e002493
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD4+ T cells are essential for the development of destructive thyroiditis induced by anti-PD-1 antibody in thyroglobulin-immunized mice2021
Author(s)
Yasuda Y, Iwama S, Sugiyama D, Okuji T, Kobayashi T, Ito M, Okada N, Enomoto A, Ito S, Yan Y, Sugiyama M, Onoue T, Tsunekawa T, Ito Y, Takagi H, Hagiwara D, Goto M, Suga H, Banno R, Takahashi M, Nishikawa H, Arima H.
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Journal Title
Science Translational Medicine
Volume: 13
Issue: 593
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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