| Project/Area Number |
21K16524
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
山田 侑子 東京医科大学, 医学部, 研究助教 (90748097)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肺癌 / CAF / がん微小環境 / miR-29b / コラーゲン |
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| Outline of Research at the Start |
肺癌細胞の増殖、浸潤、転移には周囲微小環境とのクロストークが深く影響している。そもそも癌組織において癌細胞が占める割合は3割程度と言われており、また間質が多い癌はより悪性度が高いことが経験的に知られている。本研究では、肺癌における間質、特にコラーゲン線維の代謝と肺癌とのクロストークを証明し、また新規核酸治療薬シードを提唱することにより、今後の臨床応用を目指した研究を遂行する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、がん微小環境のひとつであるがん関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblasts, 以下CAF)を標的とした新規治療を目指している。研究代表者が改良した新規miR-29b誘導体を更に改良し、超効率的にコラーゲン発現を抑制することによる肺癌細胞の増殖抑制効果を検討するとともに、将来の臨床応用を目指し、画期的な極低侵襲投与法としてmiR-29b誘導体噴霧吸入による新規肺癌治療法の開発を目的としている。本年は、浸潤性肺腺癌におけるCAFの免疫組織化学的検索を行い、CAFマーカーとしてのFascinの有用性と、CAFにおけるFascin陽性細胞と予後不良の相関を見出した。浸潤性肺癌の病理解剖例を対象として、肺癌およびCAFにおけるFascinの発現を解析した。検討した肺癌症例のCAFにおいて、Fascin陽性染色は全ての症例で観察され、既存のCAFマーカーであるα-smooth muscle actinおよびfibroblast activation proteinと有意な相関が認められた。さらに、Fascin陽性染色を示す腫瘍細胞の割合は、CAFにおける発現と相関があることがわかった。CAFはFascinを発現しており、Fascinは癌細胞とCAFの間のクロストークを媒介する可能性があることが示唆された。Fascinはがん微小環境を標的とした治療法の新規治療標的となり得ると考えた。また、体内miR-29b誘導体の安定性向上のための核酸修飾法の検討を行い、O-メトキシ化とフルオロ化を混在させることで、従来の核酸と比較し、ヒト血清内での安定性を100倍以上向上させることに成功した。また、同修飾を施しても遺伝子発現抑制活性に影響を与えないことを確認している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度取得した核酸の生体内での安定化のデータを用いて、疾患モデルに対する投与量および投与経路の最適化を進めている。質的および量的に安定的に核酸を投与する技法の開発を進めており、今後のin vivo解析に向けて着実に研究を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺癌-CAFクロストークを癌細胞の増殖能およびEMT関連因子の発現変化を指標に検討し、miR-29bによる抗腫瘍作用を評価する。特に、化学修飾による安定化により長期的にコラーゲン産生を抑制できるかを経時的に観察し、従来の核酸医薬に対する優位性を証明する。また癌細胞の三次元培養中での遊走を経時的にモニターし、三次元環境下でもmiR-29bが遊走を抑制することを証明する。さら担癌モデルに対するin vivo実験に着手し、生存率および腫瘍成長を評価し、組織学的な検討を行う他、miR-29bの標的分子であるcol1a1, col3a1の発現をqPCRで定量的に解析して、将来の医薬への応用を目指す。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)
