Exploration of the factors that are released from degenerated cartilage by loading and could cause synovial pathology in osteoarthritis.

• Project/Area Number: 21K16722
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Clinical Research Center for Allergy and Rheumatology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital
• Principal Investigator: Tsuno Hirotaka 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究室, 医師 (90792135)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: 変形性関節症 / 軟骨 / 膝関節 / 変形性膝関節症 / 荷重 / iTRAQ / 滑膜 / 力学的ストレス / 関節炎

Outline of Research at the Start

変形性関節症では滑膜病変が痛みの発現に大きく関与することが明らかになってきた。滑膜性の痛みは関節置換を行って変性軟骨を取り除けば消退し痛みも大幅に軽減し、軟骨への力学的負荷が症状の悪化に関与することから、荷重によって変性軟骨から症状悪化を引き起こす何らかの因子が遊離している可能性がある。本研究ではこの知見をもとに、プロテオーム解析を行って変性軟骨から荷重により遊離する因子を網羅的に同定し、そのうち滑膜病変を引き起こしうる因子について遊離量を計測して候補因子を選ぶ。さらに一次培養滑膜細胞を用いた実験を行って、軟骨の荷重抽出液による細胞の挙動の変化が確かに候補因子によるものかを明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

Synovial changes now have been known to play a central role in osteoarthritis (OA). Although the synovial changes are probably induced by proteins released from OA cartilage, few studies have conducted to identify such proteins. This study was performed to identify the released proteins.OA cartilages were obtained from OA knees at preserved areas and degenerated areas, while control cartilages were collected from non-arthritic knees. Released proteins were obtained from these cartilages by repeatedly applying compressive loading, simulating loading on cartilage in vivo. The released proteins were analyzed by antibody array analyses, a quantitative proteomic analysis, and Luminex assays.
The results of these analyses revealed that several alarmins, complement proteins, and angiogenic proteins are indeed released from OA cartilages, particularly from those obtained from the degenerated areas. This finding may be worth noting for understanding the pathology of OA.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

変形性関節症は社会の高齢化とともに患者数が増加している疾患であるが、その病態には不明な点が多く、疾患の発症や進行を抑止できる治療法は見当たらない。この疾患では滑膜病変も病態において中心的な役割を果たすことが明らかになった。本研究では滑膜病変の成立に関与するOA軟骨から遊離する因子を初めて直接的な方法で解析した。この知見は滑膜病変の成因を解明する上で極めて重要と考えられ、本研究の成果は滑膜病変を含めたOAの病態解明、およびそれを通したOAの治療法、進行抑止法の確立に直接的に役立つものと思われる。

Research Products

• [Journal Article] Accumulation of polyunsaturated fatty acid-derived metabolites in the sarcopenic muscle of aging mice (2023)
  • Author(s): Kadoguchi T, Shimada K, Fukui N, Tanaka N, Tsuno H, Shiozawa T, Fukao K, Nishitani-Yokoyama M, Isoda K, Matsushita S, Yokoyama N, Daida H.
  • Journal Title: Geriatrics and Gerontology International Volume: 23 Issue: 4 Pages: 297-303
  • DOI: 10.1111/ggi.14561
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reversible Improvement of Arterial Stenosis and Wall Thickness in Takayasu Arteritis Through Treatment With Tocilizumab (2022)
  • Author(s): Nogi Shinichi、Yano Yusuke、Kodama Kako、Tsuno Hirotaka、Ogihara Hideki、Kawakami Masahiro、Ohmori Tomoko、Sato Shinji、Matsui Toshihiro
  • Journal Title: Annals of Internal Medicine: Clinical Cases Volume: 1 Issue: 9 Pages: 2767-7672
  • DOI: 10.7326/aimcc.2022.0705
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 変形性関節症では綿溶系の活性亢進によりMMP-1が活性化される (2023)
  • Author(s): 田中 信帆,津野 宏隆,内藤 昌志,岩澤 三康,福井 尚志
  • Organizer: 第35回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] 変形性関節症における滑膜内の血管増生機序の検討 (2023)
  • Author(s): 津野 宏隆,田中 信帆,内藤 昌志,岩澤 三康,福井 尚志
  • Organizer: 第35回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] 変形軟骨におけるプラスミン活性化の機序の解明 －変形性膝関節症における軟骨変性にはプラスミンが関与している－ (2022)
  • Author(s): 津野 宏隆, 田中 信帆, 大橋 暁, 岩澤 三康, 古川 宏, 福井 尚志
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 成人Still病に急性呼吸窮迫症候群を合併した1例 (2022)
  • Author(s): 富永 晃都, 大久 俊輝, 鈴木 智博, 澤田 崇幸, 矢野 裕介, 児玉 華子, 野木 真一, 津野 宏隆, 荻原 秀樹, 小宮 明子, 松井 利浩
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] MRSA敗血症診断直後に抗MDA-5抗体陽性の急速進行性間質性肺炎合併Amyopathic Dermatomyositisが発覚した一例 (2022)
  • Author(s): 野木 真一, 鈴木 智博, 大久 俊輝, 矢野 裕介, 澤田 崇幸, 富永 晃都, 児玉 華子, 津野 宏隆, 荻原 秀樹, 松井 利浩
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 高度難治性の痛風性関節炎に対し、外科的処置およびトシリズマブ(TCZ)導入によりコントロールできた一例 (2022)
  • Author(s): 児玉 華子, 大久 俊輝, 鈴木 智博, 澤田 崇幸, 矢野 裕介, 富永 晃都, 野木 真一, 津野 宏隆, 荻原 秀樹, 小宮 明子, 松井 利浩
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 関節リウマチと慢性経過・再燃を繰り返す間質性肺炎を合併する非典型的な経過を呈した抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎の一例 (2022)
  • Author(s): 児玉 華子,吉田 智哉,鈴木 智博,中島 塁,大久 俊輝,野木 真一,津野 宏隆,松井 利浩
  • Organizer: 第76回国立病院総合医学会
• [Presentation] 早期トシリズマブ併用にて大血管狭窄，壁肥厚の可逆的な改善・正常化を定量的に評価できた高安動脈炎の一例 (2022)
  • Author(s): 野木 真一,鈴木 智博,大久 俊輝,中島 塁,吉田 智哉,児玉 華子,津野 宏隆,川上 正裕,小宮 明子,大森 智子,松井 利浩
  • Organizer: 第76回国立病院総合医学会
• [Presentation] 腰部脊柱管狭窄症で手術目的に入院したが、精査にてリウマチ性多発筋痛症と診断、手術することなくステロイド加療で症状改善した一例 (2022)
  • Author(s): 山崎 健,野木 真一,鈴木 智博,中島 塁,津野 宏隆,児玉 華子,大久 俊輝,吉田 智哉,萩原 秀樹,平井 志馬,松井 利浩
  • Organizer: 第76回国立病院総合医学会
• [Presentation] 蛋白尿、補体低下を呈するも、腎生検上、ループス腎炎が否定的だった全身性エリテマトーデス（SLE）の経験 (2022)
  • Author(s): 鈴木 智博, 津野 宏隆, 吉田 智哉, 大久 俊輝, 中島 塁, 児玉 華子, 野木 真一, 堀田 綾子, 荻原 秀樹, 松井 利浩, 齋藤 生朗
  • Organizer: 第32回日本リウマチ学会 関東支部学術集会
• [Presentation] 変形性膝関節症の軟骨変性部ではマトリクスの変化によりプラスミン活性が誘導されている (2022)
  • Author(s): 津野 宏隆、田中信帆、内藤昌志、大橋暁、岩澤三康、福井尚志
  • Organizer: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] 変形性関節症に罹患した軟骨より荷重によって遊離する因子と滑膜における疼痛発生との関連の検討 (2021)
  • Author(s): 津野宏隆、田中信帆、大橋暁、岩澤三康、古川宏、松井利浩、福井尚志
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 変形性関節症において変性軟骨より荷重によって遊離する因子の網羅的解析 (2021)
  • Author(s): 津野宏隆、田中信帆、大橋暁、岩澤三康、福井尚志
  • Organizer: 第36回日本整形外科学会学術集会
• [Presentation] 変形性関節症の病態に関する最近の理解 －痛みと疾患進行のメカニズムを中心に－ (2021)
  • Author(s): 福井尚志、津野宏隆、田中信帆、大橋暁、岩澤三康
  • Organizer: JOSKAS/JOSSM2021
  • Invited
• [Book] リウマチ科 シクロホスファミド (2022)
  • Author(s): 津野 宏隆, 松井 利浩
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 内科 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症はさまざまな病像を呈すると聞いたのですが,この病気を見逃さないためにどのような症候に気をつけたらよいでしょうか? (2022)
  • Author(s): 津野 宏隆
  • Total Pages: 3
  • Publisher: (株)南江堂
• [Patent(Industrial Property Rights)] 変形性膝関節症および肩関節周囲炎の疼痛改善剤 (2023)
  • Inventor(s): 福井尚志、津野宏隆、田中信帆
  • Industrial Property Rights Holder: 福井尚志、津野宏隆、田中信帆
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023