To elucidate the pathogenesis of polycystic ovary syndrome and develop new therapeutic agents by focusing on cellular senescence.

• Project/Area Number: 21K16808
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Urata Yoko 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20572598)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 老化細胞 / 多嚢胞性卵巣症候群 / 細胞老化 / 顆粒膜細胞

Outline of Research at the Start

多嚢胞性卵巣症候群(PCOS）の排卵障害の病態は十分には解明されておらず、特異的な治療法はない。老化細胞がSASP因子を介して慢性炎症や線維化を引き起こすことにより、細胞老化が様々な病態に関与していることは知られているが、卵巣における関与はほとんど報告されていない。本研究は、①PCOS卵巣における細胞老化とSASP因子、②顆粒膜細胞における高アンドロゲンによる細胞老化誘導、③細胞老化作用薬のPCOSへの有効性を明らかにすることを目的とする。本研究によって、PCOSに対する特異的な、ホルモン非依存的な新規不妊治療の発展につながることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the pathogenesis of polycystic ovary syndrome using human ovaries, human follicular granulosa cells, and polycystic ovary syndrome model mice using dehydroepiandrosterone.
We showed that: 1. senescent cells increased in granulosa cells of ovaries from human polycystic ovary syndrome　patients and polycystic ovary syndrome model mice; 2. testosterone stimulation in vitro increased senescent cells in human granulosa cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PCOSの卵胞発育不全について、老化細胞作用薬といったホルモン作動薬以外の薬の可能性が示された。
現状では、PCOSの卵胞発育障害の治療には一般的な排卵誘発剤を用いるが、PCOSは排卵誘発によって、血栓症といった重篤な症状を含む卵巣過剰刺激症候群になるリスクが高く、排卵誘発剤の使用は注意を要する。本研究によって、細胞老化を排除するsenolytic薬やSASP因子を阻害するsenomorphic薬といった、ホルモン非依存的なPCOS新規治療薬の有効性が示唆され、PCOS特異的な、より安全な不妊治療の可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome (2023)
  • Author(s): Hiroshi Koike, 1 Miyuki Harada,corresponding author 1 , * Akari Kusamoto, 1 Zixin Xu, 1 Tsurugi Tanaka, 1 Nanoka Sakaguchi, 1 Chisato Kunitomi, 1 Jerilee M. K. Azhary, 1 , 2 Nozomi Takahashi, 1 Yoko Urata, 1 and Yutaka Osuga 1
  • Journal Title: Front Endocrinol (Lausanne) Volume: 14 Pages: 0-0
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1124405
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Notch Signaling Induced by Endoplasmic Reticulum Stress Regulates Cumulus-Oocyte Complex Expansion in Polycystic Ovary Syndrome (2022)
  • Author(s): Koike Hiroshi、Harada Miyuki、Kusamoto Akari、Kunitomi Chisato、Xu Zixin、Tanaka Tsurugi、Urata Yoko、Nose Emi、Takahashi Nozomi、Wada-Hiraike Osamu、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 12 Issue: 8 Pages: 1037-1037
  • DOI: 10.3390/biom12081037
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Temporal relationship between alterations in the gut microbiome and the development of polycystic ovary syndrome‐like phenotypes in prenatally androgenized female mice (2021)
  • Author(s): Kusamoto Akari、Harada Miyuki、Azhary Jerilee M. K.、Kunitomi Chisato、Nose Emi、Koike Hiroshi、Xu Zixin、Urata Yoko、Kaku Tetsuaki、Takahashi Nozomi、Wada‐Hiraike Osamu、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 35 Issue: 11
  • DOI: 10.1096/fj.202101051r
  • Peer Reviewed