アルツハイマー病の変性はどこから始まり記憶障害はどのように引き起こされるのか？

• Project/Area Number: 21K19447
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 澤本 伸克 京都大学, 医学研究科, 教授 (90397547)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 綾木 孝 京都大学, 医学研究科, 助教 (60749555)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 7テスラMRI / 嗅内野 / 側頭葉皮質 / マイネルト基底核 / アミロイドβ / タウ / 記憶障害 / 7 tesla MRI

Outline of Research at the Start

「アルツハイマー病(AD: Alzheimer disease)の神経変性はどこから始まり、記憶障害はどのようにして引き起こされるのか？」は病態の鍵となる問いである。この問いに対し「ADの神経変性は嗅内野など側頭葉皮質から始まり、マイネルト基底核のコリン作動性ニューロンの変性が記憶障害の発症に関わる」という考えが有力視されてきた。しかし「ADの神経変性はマイネルト基底核から始まり、この変性だけでは記憶障害は発症しない」という考えもある。本研究では、生体脳のマイネルト基底核の画像化に挑戦し、側頭葉皮質と共に経時変化を調べ、生きた患者の臨床症候を同時評価することで、論争に決着をつけることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD: Alzheimer disease)では剖検脳の解析に基づいて、「神経変性は嗅内野など側頭葉皮質から始まり、マイネルト基底核のコリン作動性神経に変性が進展することで記憶障害を発症する」いう考えが有力視されてきた。しかし、生前の認知機能が正常とされた高齢者の剖検脳の解析でマイネルト基底核の変性が指摘され、「変性はマイネルト基底核から始まり、この変性だけでは記憶障害は発症しない」という対立する考えも提案されている。この論争に決着がつかないのは、剖検脳の解析に基づくために症候との対応が容易でなく、経時的な変化の評価ができないためである。我々は7テスラ超高磁場Magnetic resonance imaging (MRI)を用いて、剖検脳の肉眼解析に匹敵する、あるいは上回る高感度・高解像度の画像評価を行う。本研究では、脳アミロイドβ(Aβ)陰性の健常高齢者、記憶は保たれるがAβ陽性のAD高リスク被験者、Aβ陽性の軽度認知機能障害患者を対象として、7テスラMRIによるマイネルト基底核と側頭葉皮質の超高感度・高解像度撮像と症候評価を経時的に行い、横断及び縦断評価によって、脳領域の変性と発症の相関を明らかにすることに挑戦する。神経変性疾患では、異常タンパク質が細胞間を伝播することによって変性が一定の様式で進展するという仮説が受け入れられつつある。異常タンパクを除去する根本的治療が開発できれば「変性がどこから始まってどのように広がるのか、変性の広がりと臨床症候はどう対応するのか」は治療介入時期の決定に必須の情報となる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

非侵襲的脳画像の進歩によって、ヒトの大脳皮質の理解は大きく進展したが、皮質下核の理解は大きく遅れをとっている。その中でもマイネルト基底核は、認知症の主な原因であるAD、そしてびまん性レヴィ小体型認知症(DLB: Dementia with Lewy bodies)の両者で病態の鍵になると考えられているにもかかわらず、解明は進んでいない。令和3年度に我々は、7テスラMRIの強みを生かして生体脳でマイネルト基底核を計測するため、定量的磁化率マッピング(QSM: Quantitative susceptibility mapping)の開発を行った。そして、超高感度・高解像度撮像によって、ミエリンが豊富な白質に囲まれたマイネルト基底核の細胞群と考えられる構造物を検出した。さらに、先行研究で報告されている側頭葉皮質の神経変性を高感度に検出するMPRAGE (Magnetization prepared rapid gradient echo)技術 (Giovanni B et al., Nat Rev Neurol 2011)の導入を行った。今年度は、正常コントロールとして記憶検査が正常かつ髄液あるいは脳アミロイドポジトロン断層法でAβ陰性が確認されている健常高齢被験者、記憶は保たれるがAβ陽性のAD高リスク被験者、Aβ陽性の軽度認知機能障害患者を対象として撮像を行った。被験者は今後追跡して、MRIと記憶検査の再評価を行う予定としている。

Strategy for Future Research Activity

本研究計画の1年目（令和3年度）に実施した第1ステップで、最新の7テスラMRIの強みを生かした定量的磁化率マッピング(QSM: Quantitative susceptibility mapping)の開発と、MPRAGE (Magnetization prepared rapid gradient echo)技術の導入によって、生体脳の超高感度・高解像度撮像を実現した。今年度2年目（令和4年度）は第2ステップとして、臨床研究に参加した健常ボランティア及び京大脳神経内科外来にもの忘れで受診した患者のうち、正常コントロールとして記憶検査が正常かつ髄液あるいは脳アミロイドポジトロン断層法でAβ陰性が確認されている健常高齢被験者、記憶は保たれるがAβ陽性のAD高リスク被験者、Aβ陽性の軽度認知機能障害患者をリクルートして撮像を実施した。今後、これらの被験者を追跡してMRIと記憶検査の再評価を行う。本研究構想では、個体内の変性進展の時間的・空間的プロセスを、生体脳の観察によって解明することに挑戦する。神経変性の進展に複数パターンが存在するなど、剖検脳の横断的研究によって明らかにすることが困難な場合でも、生体脳の縦断的研究が解明を可能にすることが期待される。また、臨床症候の発症時期と、その原因となる神経変性の相関を明らかにするために、AD高リスクの生きた患者の生体脳の観察を行う意義は大きい。

Research Products

• [Journal Article] Altered functional connectivity associated with striatal dopamine depletion in Parkinson’s disease (2023)
  • Author(s): Shima Atsushi、Inano Rika、Tabu Hayato、Okada Tomohisa、Nakamoto Yuji、Takahashi Ryosuke、Sawamoto Nobukatsu
  • Journal Title: Cerebral Cortex Communications Volume: 4 Issue: 1
  • DOI: 10.1093/texcom/tgad004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Changes in Distributed Motor Network Connectivity Correlates With Functional Outcome After Surgical Resection of Brain Tumors (2023)
  • Author(s): Yamao Yukihiro、Sawamoto Nobukatsu、Kunieda Takeharu、Inano Rika、Shibata Sumiya、Kikuchi Takayuki、Arakawa Yoshiki、Yoshida Kazumichi、Matsumoto Riki、Ikeda Akio、Takahashi Ryosuke、Fukuyama Hidenao、Miyamoto Susumu
  • Journal Title: Neurosurgery Open Volume: 4 Issue: 1
  • DOI: 10.1227/neuprac.0000000000000028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder in Japan: An observational study (2022)
  • Author(s): Nishikawa N、Murata M、Hatano T、Mukai Y、Saitoh Y、Sakamoto T、Hanakawa T、Kamei Y、Tachimori H、Hatano K、Matsuda H、Taruno Y、Sawamoto N、Kajiyama Y、Ikenaka K、Kawabata K、Nakamura T、Iwaki H、Kadotani H、Sumi Y、Inoue Y、Hayashi T、Ikeuchi T、Shimo Y、Mochizuki H、Watanabe H、Hattori N、Takahashi Y、Takahashi R
  • Journal Title: Parkinsonism & Related Disorders Volume: 103 Pages: 129-135
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2022.08.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intraoperative cone-beam CT with metal artifact reduction for assessment of the electrode position and the intracranial structures during deep brain stimulation procedure (2022)
  • Author(s): Kawasaki Toshinari, Kikuchi Takayuki, Otani Katharina, Mitsuno Yuto, Yamao Yukihiro, Sawamoto Nobukatsu, Takahashi Ryosuke, Miyamoto Susumu
  • Journal Title: Acta Neurochirurgica Volume: 164 Issue: 9 Pages: 2309-2316
  • DOI: 10.1007/s00701-022-05313-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A pictorial review of structural neuroimaging at 7T. (2022)
  • Author(s): *Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Akasaka T, Thuy DHD, Shima A, Sawamoto N, Oishi N, Zhang Z, Funaki T, Nakamoto Y, Murai T, Miyamoto S, Takahashi R, Isa T.
  • Journal Title: Quantitative Imaging in Medicine and Surgery Volume: 12 Issue: 6 Pages: 3406-3435
  • DOI: 10.21037/qims-21-969
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Motor progression and nigrostriatal neurodegeneration in Parkinson’s disease (2022)
  • Author(s): Furukawa Koji、Shima Atsushi、Kambe Daisuke、Nishida Akira、Wada Ikko、Sakamaki Haruhi、Yoshimura Kenji、Terada Yuta、Sakato Yusuke、Mitsuhashi Masahiro、Sawamura Masanori、Nakanishi Etsuro、Taruno Yosuke、Yamakado Hodaka、Fushimi Yasutaka、Okada Tomohisa、Nakamoto Yuji、Takahashi Ryosuke、Sawamoto Nobukatsu
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 110-121
  • DOI: 10.1002/ana.26373
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 特集 定位･機能神経外科の基礎と臨床 Ⅲ 定位･機能神経外科の外科的治療手技 脳深部刺激療法(DBS) その他の標的核に対するDBS-パーキンソン病と本態性振戦に対する後腹側視床領域,淡蒼球視床路,脚橋被蓋核の定位脳手術 (2021)
  • Author(s): 戸田 弘紀、神辺 大輔、島 淳、西田 南海子、澤本 伸克
  • Journal Title: Neurological Surgery 脳神経外科 Volume: 49 Issue: 4 Pages: 820-828
  • DOI: 10.11477/mf.1436204460
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • Year and Date: 2021-07-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insertable inductively coupled volumetric coils for MR microscopy in a human 7T MR system (2021)
  • Author(s): Okada Tomohisa、Handa Shinya、Ding Bill、Urayama Shin‐ichi、Fujimoto Koji、Shima Atsushi、Yoshii Daisuke、Ayaki Takashi、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke、Onoe Hirotaka、Isa Tadashi、Petropoulos Labros
  • Journal Title: Magnetic Resonance in Medicine Volume: 87 Issue: 3 Pages: 1613-1620
  • DOI: 10.1002/mrm.29062
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Thalamic Deep Brain Stimulation for Refractory Atypical Tremor after Encephalitis of Unknown Etiology: A Case Report (2021)
  • Author(s): NAKAJIMA Yusuke、KAMBE Daisuke、TODA Hiroki、NISHIDA Namiko、NAGAO Shigeto、SAWAMOTO Nobukatsu、OKUMURA Ryosuke、OZAKI Akihiko、IWASAKI Koichi
  • Journal Title: NMC Case Report Journal Volume: 8 Issue: 1 Pages: 247-252
  • DOI: 10.2176/nmccrj.cr.2020-0245
  • NAID: 130008051349
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The stimulator of interferon genes (STING) pathway is upregulated in striatal astrocytes of patients with multiple system atrophy (2021)
  • Author(s): Inoue Yutaka、Ayaki Takashi、Ishimoto Tomoyuki、Yamakado Hodaka、Maki Takakuni、Matsuzawa Shuichi、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 757 Pages: 135972-135972
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2021.135972
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantitative and qualitative evaluation of sequential PET/MRI using a newly developed mobile PET system for brain imaging. (2021)
  • Author(s): Suzuki M, Fushimi Y, Okada T, Hinoda T, Nakamoto R, Arakawa Y, Sawamoto N, Togashi K, Nakamoto Y.
  • Journal Title: Jpn J Radiol. Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 669-680
  • DOI: 10.1007/s11604-021-01105-9
  • NAID: 210000186070
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuromelanin-Sensitive Magnetic Resonance Imaging Using DANTE Pulse. (2021)
  • Author(s): Oshima S, Fushimi Y, Okada T, Nakajima S, Yokota Y, Shima A, Grinstead J, Ahn S, Sawamoto N, Takahashi R, Nakamoto Y.
  • Journal Title: Mov Disord. Volume: 36 Issue: 4 Pages: 874-882
  • DOI: 10.1002/mds.28417
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Longitudinal cerebrospinal fluid data and basal forebrain atrophy in de novo Parkinson's disease (2022)
  • Author(s): 酒巻 春日, 月田 和人, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] Iron deposition in the nigro-striatal system in Multiple System Atrophy : a 7 tesla MRI study (2022)
  • Author(s): 坂戸 勇介, 島 淳, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 寺田 祐太, 武田 清明, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 木下 久徳, 石本 智之, Thuy Dinh Ha Duy, 藤本 晃司, 岡田 知久, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] Susceptibility of nigrosome-1 measured by 7 tesla MRI in the early and advanced Parkinson's disease (2022)
  • Author(s): 島 淳, 古川 公嗣, 神辺 大輔, 西田 聖, 酒巻 春日, 吉村 賢二, 和田 一孝, 寺田 祐太, 坂戸 勇介, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 中西 悦郎, 澤村 正典, Thuy Dinh Ha Duy, 藤本 晃司, 伏見 育崇, 岡田 知久, 中本 裕士, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] Psychosis spectrum in Parkinson's Disease without amyloid pathology (2022)
  • Author(s): 寺田 祐太, 島 淳, 武田 清明, 坂戸 勇介, 酒巻 春日, 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 澤村 正典, 中西 悦郎, 樽野 陽亮, 山門 穂高, 後藤 和也, 葛谷 聡, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] Frontal dependent memory decline in a group of patients with Parkinson disease (2022)
  • Author(s): 和田 一孝, 島 淳, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 酒巻 春日, 西田 聖, 吉村 賢二, 坂戸 勇介, 寺田 祐太, 武田 清明, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 中西 悦郎, 澤村 正典, 岡田 知久, 伏見 育崇, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] Analysis of CSF Alzheimer's disease biomarkers in Parkinson's disease (2022)
  • Author(s): 後藤 和也, 葛谷 聡, 島 淳, 武田 清明, 和田 一孝, 寺田 祐太, 酒巻 春日, 坂戸 勇介, 吉村 賢二, 西田 聖, 澤本 伸克, 髙橋 良輔
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] Measurement of Freezing of Gait (FoG) based on motion trend assessments (2022)
  • Author(s): 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 坂戸 勇介, 武田 清明, 島 淳, 松橋 眞生, 高橋 良輔, 澤本 伸克
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] 7T-MRI画像を用いたMSA患者のトラクトグラフィー (2022)
  • Author(s): 横井 秀平, 西田 聖, 坂戸 勇介, 島 淳, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 寺田 祐太, 武田 清明, 石本 智之, 樽野 陽亮, 山門 穂高, Ha-duy-thuy Dinh, 岡田 知久, 澤本 伸克, 高橋 良輔
  • Organizer: 第63回日本神経学会
• [Presentation] 7tesla MRIと分子イメージングによるパーキンソン病の病態解明 (2022)
  • Author(s): 澤本 伸克
  • Organizer: 第52回日本臨床神経生理学会
• [Presentation] Modulation of coherence between the cortex and subthalamic nucleus by deep brain stimulation in Parkinson disease (2022)
  • Author(s): Terada Y, Shima A, Takeda K, Sakato Y, Sakamaki H, Nishida A, Yoshimura K, Wada I, Sawamura M, Nakanishi E, Yamakado H, Kawamura Y, Tatsuoka Y, Mimura N, Kobayashi K, Usami K, Matsuhashi M, Kikuchi T, Ikeda A, Takahashi R, Sawamoto N.
  • Organizer: 第52回日本臨床神経生理学会
• [Presentation] 7 tesla MRIの神経変性疾患への臨床応用 (2022)
  • Author(s): 澤本 伸克
  • Organizer: 第24回日本ヒト脳機能マッピング学会
  • Invited
• [Presentation] 7 T MRIの現状と展望 (2021)
  • Author(s): 澤本 伸克
  • Organizer: 第51回日本臨床神経生理学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Dissecting pathophysiology of Parkinson's disease with multimodal neuroimaging (2021)
  • Author(s): Nobukatsu Sawamoto
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Widespread cortical thinning precedes cognitive symptoms in Parkinson’s disease: a 7T-MRI study. (2021)
  • Author(s): Yoshimura K, Sawamoto N, Shima A,Kambe D, Furukawa K, Sakamaki H, Nishida A, Wada I, Sakato Y, Terada Y, Takeda K, Yamakado H, Taruno Y, Nakanishi E, Sawamura M, Thuy DHD, Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Takahashi R
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Clinical correlates of basal forebrain neurodegeneration in Parkinson’s disease (2021)
  • Author(s): Sakamaki H, Sawamoto N, Shima A,Kambe D, Furukawa K, Nishida A, Yoshimura K, Wada I, Sakato Y, Terada Y, Takeda K, Yamakado H, Taruno Y, Nakanishi E, Sawamura M, Thuy DHD, Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Takahashi R
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Characteristic of gait disturbance and its neural substrates in Parkinson’s disease (2021)
  • Author(s): Nishida A, Sawamoto N, Shima A,Kambe D, Furukawa K, Sakamaki H, Yoshimura K, Wada I, Sakato Y, Terada Y, Takeda K, Yamakado H, Taruno Y, Nakanishi E, Sawamura M, Thuy DHD, Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Takahashi R
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会