超初期段階から引き返す膵発がん予防戦略の探求

• Project/Area Number: 21K19480
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 膵がん

Outline of Research at the Start

膵発がんの超初期段階を解析し、がんへの進行を食い止める方策の樹立は重要である。膵発がんの超初期段階では腺房導管異形成（ADM）とKras変異の併存が必要とされる。本研究では、（１）ADMを中心とするマウス生体内外3次元細胞系譜を解析し、（２）ADMの脱分化・再分化に関わるシグナルをプロファイリングし、（３）ADMから腫瘍化するpoint of no returnを決定するシグナルに対する介入実験を行う。これらの検討を通じて、超初期段階から「引き返す」膵がん予防戦略を探求する。

Outline of Annual Research Achievements

膵がんは罹患数と死亡数が近似する極めて治療成績不良ながんである。そのため、膵がんが発生する超初期段階の解析と、がんへの進行を食い止める方策は重要である。多くの先行研究および独自の検討により、膵発がんの超初期段階では腺房導管異形成（acinar-to-ductal metaplasia: ADM）とKras変異の併存が必要なことが示されている。ADMは炎症など微小環境の変化によって腺房細胞が脱分化した化生性変化であり、腺房細胞に再分化できるユニークな可塑性を持つ。本研究ではADMを中心に、細胞系譜イメージング技術と網羅的解析を用い、以下の検討を行った。
(1) Dclk1陽性ADM細胞からの細胞系譜解析が可能なDclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウス等に腹壁イメージング・ウインドウを設置し、膵炎によりADMの脱分化・再分化が生じる過程、およびDclk1陽性ADM細胞から膵腫瘍が生じる過程を二光子顕微鏡で経時的に観察した。
(2) Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウスからADMの脱分化・再分化過程で腺房細胞、ADM細胞を経時的に収集し、ADM細胞に生じる動的なシグナル変化の網羅的解析を行った。それに基づき、シグナルの活性化・阻害実験を行い、脱分化・再分化に及ぼす影響を検証した。また、腺房細胞に人為的な遺伝子操作を行い、ADM細胞に変化させる試みにも取り組んだ。
これらの検討を通じて、最終年度に向けた研究基盤を形成することができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵がんは罹患数と死亡数が近似する極めて治療成績不良ながんである。そこで、膵がんが発生する超早期段階の解析と、がんへの進行を食い止める方策を樹立するために、本研究では腺房細胞、ADM細胞に着目し、解析を行った。
令和４年度には、ADMの可視化解析、細胞系譜解析を可能にするモデルの活用、ADMにおける活性化シグナルの抽出、腺房細胞に対する人為的な遺伝子操作など、おおむね順調に研究は進捗したと判断した。

Strategy for Future Research Activity

上記の結果に基づき、今後の研究推進方策として、以下の項目を設定する。
（１）Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+マウス、Dclk1CreER/+; Rosa26mTmG/+; Pdx1-Flp; KrasFSF-G12D/+マウス等も用いて、ADMの脱分化・再分化が生じる過程、およびDclk1陽性ADM細胞から膵腫瘍が生じる動態の数理解析基盤構築を試みる。
（2) ADM細胞を経時的に収集し、ADM細胞に生じる動的なシグナル変化の網羅的解析を継続する。それに基づき、シグナルの活性化・阻害実験を行うとともに、腺房細胞に人為的な遺伝子操作を行って、ADM細胞に変化させる試みも継続する。また、ヒト膵正常腺房細胞、前がん病変オルガノイド等を用いた遺伝子操作、摂動実験等を行い、ヒトでの意義を検証する。

Research Products

• [Journal Article] Optimization of the proliferation and persistency of CAR T cells derived from human induced pluripotent stem cells. (2023)
  • Author(s): Ueda T, Shiina S, Iriguchi S, Terakura S, Kawai Y, Kabai R, Sakamoto S, Watanabe A, Ohara K, Wang B, Xu H, Minagawa A, Hotta A, Woltjen K, Uemura Y, Kodama Y, Seno H, Nakatsura T, Tamada K, Kaneko S.
  • Journal Title: Nat Biomed Eng. Volume: 7(1) Pages: 24-37
  • DOI: 10.1038/s41551-022-00969-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Context-Dependent Roles of Hes1 in the Adult Pancreas and Pancreatic Tumor Formation. (2022)
  • Author(s): Marui S, Nishikawa Y, Shiokawa M, Yokode M, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Nakamura T, Yoshida H, Okada H, Kuwada T, Matsumori T, Kuriyama K, Fukuda A, Saur D, Aoi T, Uza N, Kodama Y, Chiba T, Seno H.
  • Journal Title: Gastroenterology. Volume: 163 Issue: 6 Pages: 1613-1629
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.048
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Arid1a and Pten in Pancreatic Ductal Cells Induces Intraductal Tubulopapillary Neoplasm via the YAP/TAZ Pathway. (2022)
  • Author(s): Fukunaga Y, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H.
  • Journal Title: Gastroenterology. Volume: 163 Issue: 2 Pages: 466-480
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.020
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expansion of gastric intestinal metaplasia with copy number aberrations contributes to field cancerization (2022)
  • Author(s): Kumagai Ken、Shimizu Takahiro、Takai Atsushi、Kakiuchi Nobuyuki、Takeuchi Yasuhide、Hirano Tomonori、Takeda Haruhiko、Mizuguchi Aya、Teramura Mari、Ito Takahiko、Iguchi Eriko、Nikaido Mitsuhiro、Eso Yuji、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Miyamoto Shin-ichi、Obama Kazutaka、Ogawa Seishi、Marusawa Hiroyuki、Seno Hiroshi
  • Journal Title: Cancer Research Volume: - Issue: 9 Pages: 1712-1723
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-1523
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice (2022)
  • Author(s): Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: - Issue: 9 Pages: 1803-1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2176
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Multiple pancreatic neuroendocrine tumors in OFCD syndrome caused by somatic BCOR mosaicism (2022)
  • Author(s): Yamauchi Y, Kodama Y, Kakiuchi N, Seno H
  • Journal Title: Pancreatology. Volume: 22 Issue: 2 Pages: 335-337
  • DOI: 10.1016/j.pan.2021.12.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel technique for mapping biopsy of bile duct cancer. (2021)
  • Author(s): Okada H, Uza N, Matsumori T, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Nakamura T, Yoshida H, Hirano T, Kuwada T, Marui S, Sogabe Y, Morita T, Kakiuchi N, Mima A, Ueda T, Nishikawa Y, Tsuda M, Maruno T, Shiokawa M, Takahashi K, Taura K, Minamiguchi S, Kodama Y, Seno H.
  • Journal Title: Endoscopy. Volume: 53 Issue: 06 Pages: 647-651
  • DOI: 10.1055/a-1248-2138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of an Anti?Integrin αvβ6 Autoantibody in Patients With Ulcerative Colitis (2021)
  • Author(s): Kuwada T, Shiokawa M, Kodama Y, Ota S, Kakiuchi N, Nannya Y, Yamazaki H, Yoshida H, Nakamura T, Matsumoto S, Muramoto Y, Yamamoto S, Honzawa Y, Kuriyama K, Okamoto K, Hirano T, Okada H, Marui S, Sogabe Y, Morita T, Matsumori T, Mima A, Nishikawa Y, Ueda T, Matsumura K, Uza N, Chiba T, Seno H
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: - Issue: 7 Pages: 2383-2394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.019
  • NAID: 120006976020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Essential role of Notch/Hes1 signaling in postnatal pancreatic exocrine development (2021)
  • Author(s): Kuriyama K, Kodama Y, Shiokawa M, Nishikawa Y, Marui S, Kuwada T, Sogabe Y, Kakiuchi N, Tomono T, Matsumori T, Mima A, Morita T, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Kageyama R, Chiba T, Seno H.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 56(7) Issue: 7 Pages: 673-687
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01779-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SNAIL2 contributes to tumorigenicity and chemotherapy resistance in pancreatic cancer by regulating IGFBP2 (2021)
  • Author(s): Masuo K, Chen R, Yogo A, Sugiyama A, Fukuda A, Masui T, Uemoto S, Seno H, Takaishi S.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112 Issue: 12 Pages: 4987-4999
  • DOI: 10.1111/cas.15162
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Simultaneous activation of Notch and Kras pathways leads to biliary cancer via premalignant lesions through mTOR pathway (2022)
  • Author(s): 並川実桜、福田晃久、薗誠、益田朋典、長尾宗政、平松由紀子、丸野貴久、中西祐貴、妹尾浩
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Kras および WNT signaling の活性化により肝外胆管・胆嚢に前癌 病変が形成され、胆道癌に進展する (2022)
  • Author(s): 長尾 宗政、福田 晃久、水越 健太、岩根 康祐、河相 宗矩、山川 剛、尾松 万悠紀、並川 実桜、薗 誠、益田 朋典、平松 由紀子、 丸野 貴久、中西 祐貴、妹尾 浩
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Reck suppresses pancreatic cancer formation, epithelial-mesenchymal transition and metastasis. (2022)
  • Author(s): Tomonori Masuda, Fukuda Akihisa, Sono Makoto, Fukunaga Yuichi, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi,Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Matsuzaki Tomoko, Noda Makoto, Seno Hiroshi
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Dual Loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces PDAC through activation of YAP/TAZ pathway. (2022)
  • Author(s): Fukunaga Yuichi, Fukuda Akihisa, Tomonori Masuda, Sono Makoto, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi, Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Seno Hiroshi.
  • Organizer: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Insights into initiation and progression of PDAC. (2022)
  • Author(s): Akihisa Fukuda, Takahisa Maruno, Kyoichi Takaori, Hiroshi Seno
  • Organizer: American Pancreatic Association Annual meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 多段階発癌におけるミスマッチ修復異常関連体細胞変異シグネチャーの抽出 (2021)
  • Author(s): 竹田治彦、高井淳、恵荘裕嗣、高橋健、田浦康二朗、波多野悦朗、喜多竜一、丸澤宏之、藤本明洋、妹尾浩
  • Organizer: 第24回日本肝がん分子標的 治療研究会
• [Presentation] The mechanism of pancreatic cancer development. (2021)
  • Author(s): Akihisa Fukuda
  • Organizer: The 5th Annual conference of Al-Azhar Hepatogastroenterology club
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] SETDB1 IS REQUIRED FOR FORMATION OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA BY INHIBITING APOPTOSIS THROUGH REGULATION OF P53 EXPRESSION (2021)
  • Author(s): 小川智、福田晃久、妹尾浩
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Bmi1 is required for pancreatic ductal adenocarcinoma formation through regulating PI3K/AKT pathway and acinar genes (2021)
  • Author(s): Makoto Sono, Akihisa Fukuda, Tomonori Masuda, Yuichi Fukunaga, Takaaki Yoshikawa, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Satoshi Ogawa, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Hiroshi Seno
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 福永裕一、福田晃久、薗誠、益田朋典、吉川貴章、荒木理、長尾宗政、平松由紀子、小川智、丸野貴久、中西佑貴、鶴山竜昭、妹尾浩 (2021)
  • Author(s): Simultaneous loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces ITPN and PDAC through activation of YAP/TAZ
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Reck suppresses pancreatic cancer formation, epithelial-mesenchymal transition and metastasis in mice. (2021)
  • Author(s): Tomonori Masuda, Fukuda Akihisa, Sono Makoto, Fukunaga Yuichi, Yoshikawa Takaaki, Araki Osamu, Munemasa Nagao, Hiramatsu Yukiko, Ogawa Satoshi,Tsuda Motoyuki, Maruno Takahisa, Nakanishi Yuki, Matsuzaki Tomoko, Noda Makoto, Seno Hiroshi.
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Analysis of pancreato-biliary cancer development using mice and organoids (2021)
  • Author(s): Hiroshi Seno, Munemasa Nagao, Yuichi Fukunaga, Satoshi Ogawa, Takahisa Maruno, Akihisa Fukuda
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] クロマチン制御因子Brg1は膵癌の増大・転移に重要である (2021)
  • Author(s): 荒木理、福田晃久、妹尾浩
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会
• [Remarks] 京都大学消化器内科ウェブサイト
  • URL: https://gastro.kuhp.kyoto-u.ac.jp/