臓器嗜好性に焦点をあてた食道癌転移の分子機序解明からの創薬研究
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21K19525
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小寺 泰弘 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10345879)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神田 光郎 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (00644668)
田中 千恵 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (50589786)
清水 大 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (50723037)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 食道癌 / 血行性転移 / リンパ節転移 / Transcriptome解析 / コンパニオン診断 |
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| Outline of Research at the Start |
食道癌転移経路特異的Transcriptome解析により、申請者らの仮説に一致して血行性転移群とリンパ行性転移で発現パターンが明瞭に異なるクラスターがあることが示され、血行性転移関連5分子（VWA5B2、CFAP47、NECAB2、SYCE3、RPL3L）、リンパ行性転移関連3分子（C1QL4、CCDC87、CAMK2N2）を厳選している。
これらの食道癌転移形式別関連分子の機能解析・発現解析を行うことで、食道癌転移の分子生物学的機序の解明を通じ、食道癌予後を劇的に改善しうる分子標的治療薬と、その奏効度を事前に予測しうるコンパニオン診断法開発の基盤となるデータを得ることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
食道癌転移経路特異的Transcriptome解析により、血行性転移群とリンパ行性転移で発現パターンが明瞭に異なるクラスターがあることが示され、血行性転移関連分子およびリンパ行性転移関連分子を厳選している。本研究では、これら食道癌転移形式別関連分子の機能解析・発現解析を行うことで、食道癌転移の分子生物学的機序の解明を通じ、新規分子標的治療薬とその奏効度を事前に予測しうるコンパニオン診断法開発の基盤となるデータを得ることを目的としている。前年度までは、臨床的重要度の高い血行性転移に関連する分子として、NECAB2を第一候補に解析を進めてきた。NECAB2の人工的発現抑制により、食道癌細胞株の細胞増殖能抑制、caspase3/7活性の亢進、細胞接着能低下を認めた。Western blotting法による細胞内シグナルの解析では、NECAB2を抑制することにより細胞周期調節因子のcyclin D1, CDK2のリン酸化が低下することを発見した。これまで複数の候補分子を並行して解析してきたが、NECAB2に匹敵しうる有望な食道癌転移関連分子は同定されず、NECAB2に焦点を当てて深く検討する方針とした。令和5年度は、以下の成果を得た。NECAB2の人工的発現抑制で食道癌細胞株の転移巣形成に重要な機能である浸潤能と遊走能が低下した。shRNAを用いた安定的ノックダウンでも再現性のある結果が得られ、各種細胞機能（増殖能、浸潤能、遊走能）の抑制、細胞周期G0/G1期の増加がみられ、マウス皮下腫瘍モデルでの造腫瘍能も低下した。また、血行性転移の過程で重要である血管内皮への接着力もNECAB2ノックダウンによって低下した。臨床検体の解析で、組織中NECAB2高発現症例は有意に全生存期間と無再発生存期間が短縮しており、累積血行性転移率が高かった。
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Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
