Dissecting the upstream mechanism of autophagy that governs cell competition

• Project/Area Number: 21K20654
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0702:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Nagata Rina 京都大学, 生命科学研究科, 特定研究員 (80912493)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 細胞死 / オートファジー / 細胞間相互作用

Outline of Research at the Start

生体内に生じた変異細胞が周囲の正常細胞によって排除される現象を細胞競合という。これまでの研究では、正常細胞（勝者）に近接する変異細胞（敗者）でどのようにして細胞死シグナルが活性化されるのかという、細胞競合の上流メカニズムは不明であった。そのような中、研究代表者は最近、敗者細胞の細胞死は細胞非自律的なオートファジー誘導によって引き起こされることを明らかにした。そこで本研究では、勝者細胞に近接する敗者細胞でどのようにしてオートファジーが活性化されるのかを明らかにすることで、これまで不明であった細胞競合の上流メカニズムの解明を目指す。これにより、細胞非自律的なシグナル制御メカニズムを明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

Cell competition is a novel type of cell-cell interaction that selectively eliminates ‘unfit’ cells from the tissue. For instance, unfit mutant cells are viable by themselves but are eliminated by cell competition when surrounded by wild-type cells. Previously, we found that autophagy-dependent cell death is induced in unfit “loser” cells nearby wild-type “winner” cells, while the upstream mechanism of autophagy is unclear. In this study, we dissected the mechanism by which autophagy is upregulated during cell competition.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回見いだした細胞非自律的オートファジーによるメカニズムは、種々のトリガーによって引き起こされる細胞競合を共通して制御することがわかり、細胞競合を介した腫瘍制御にも重要な役割を果たすこともわかった。今後、このオートファジー誘導機構を完全解明することで細胞競合の全貌が明らかになり、細胞間コミュニケーションの新たなコンセプトが確立されるとともに、これを人為的に制御することで新たながん治療やアンチエイジングに貢献できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] 細胞競合による不良細胞除去のしくみ (2023)
  • Author(s): 永田理奈、井垣達吏
  • Journal Title: 炎症と免疫 ３月号 Volume: 31 Pages: 14-17
• [Journal Article] Yorkie drives supercompetition by non-autonomous induction of autophagy via bantam microRNA in Drosophila (2022)
  • Author(s): Nagata Rina、Akai Nanami、Kondo Shu、Saito Kuniaki、Ohsawa Shizue、Igaki Tatsushi
  • Journal Title: Current Biology Volume: 32 Issue: 5 Pages: 1064-1076
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.01.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cell competition is driven by Xrp1-mediated phosphorylation of eukaryotic initiation factor 2α (2021)
  • Author(s): Ochi N., Nakamura M., Nagata R., Wakasa N., Nakano R. and Igaki T.
  • Journal Title: PLOS Genetics Volume: 17 Issue: 12 Pages: e1009958-e1009958
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1009958
  • NAID: 120007177778
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 細胞競合を駆動する細胞間の質の差 (2022)
  • Author(s): 永田理奈
  • Organizer: 第74回日本細胞生物学会大会
  • Invited
• [Presentation] Mechanism of non-cell autonomous autophagy that governs cell competition (2022)
  • Author(s): Nagata R, Kido A, Zang L, Wang Y, Deng M, Akai N, Kondo S, Saito K, Matsuyama M, Kobayashi T, Ohsawa S, Yan Y, Igaki T
  • Organizer: 第15回日本ショウジョウバエ研究会
• [Presentation] 細胞競合を駆動する細胞非自律的なオートファジー誘導メカニズム (2022)
  • Author(s): Nagata R, Kido A, Zang L, Wang Y, Deng M, Kondo S, Saito K, Matsuyama M, Kobayashi T, Yan Y, Igaki T
  • Organizer: 第45回分子生物学会年会
• [Presentation] Hippo経路変異が引き起こすスーパーコンペティションの分子機構 (2022)
  • Author(s): 永田理奈、赤井菜々美、近藤周、斎藤都暁、大澤志津江、井垣達吏
  • Organizer: 第9回細胞競合コロキウム
• [Presentation] 細胞非自律的オートファジー誘導を介したスーパーコンペティションによる腫瘍形成機構 (2021)
  • Author(s): 永田理奈、赤井菜々美、近藤周、斎藤都暁、大澤志津江、井垣達吏
  • Organizer: 第73回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] 細胞競合の敗者を決定づける分子メカニズム (2021)
  • Author(s): 永田理奈、越智直孝、中村麻衣、井垣達吏
  • Organizer: 日本Cell death学会 第29回学術集会
• [Presentation] Epithelial tumorigenesis by super-competition via non-autonomous induction of autophagy (2021)
  • Author(s): Rina Nagata, Shizue Ohsawa, Tatsushi Igaki
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Remarks] 井垣研究室HP
  • URL: https://igakilab.lif.kyoto-u.ac.jp/