漢方薬を活用した口腔乾燥改善薬開発　～iPS細胞と臨床による検証～

Research Project

Project/Area Number	22K06684
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	川添和義昭和大学, 薬学部, 教授 (00248296)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	美島健二昭和大学, 歯学部, 教授 (50275343) 井上富雄昭和大学, 歯学部, 教授 (70184760) 栗本慎一郎昭和大学, 薬学部, 講師 (70735018)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000) Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords	アクアポリン / アポトーシス / A-253 / 唾液腺 / 口腔乾燥 / 漢方薬 / 唾液腺オルガノイド / iPS細胞
Outline of Research at the Start	本研究は、QOLを低下させ誤嚥性肺炎などの原因となる口腔乾燥に対して、漢方薬が有効な治療薬となりうるかを検証するものである。ヒトの人工多能性幹（iPS）細胞から誘導された唾液腺（オルガノイド）を用いて漢方薬の有効性を検証し、有効な処方については臨床研究へとステップアップさせる。安価で利便性の高い漢方薬を口腔乾燥治療に利用できれば、医療の経済的負担の軽減や健康寿命の延長に資するとともに、漢方薬を基盤とした新規治療・予防薬開発へ発展させることも可能となる。
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は、漢方薬を含む天然由来の化合物または生薬により、唾液分泌障害をもたらすシェーグレン症候群や、高齢者における唾液分泌低下に対して、予防効果が期待できるかを検証し、新規予防方法を確立するものである。最終的にはヒトによる臨床試験を目指すが、まずは唾液腺細胞を用いて、有効な化合物または生薬をスクリーニングにより網羅的に探索した。まず、ヒト唾液腺由来のA-253細胞に対して、唾液分泌抑制モデルを作成した。これは、シェーグレン症候群において、細胞膜上のアクアポリン5（AQP5）が減少することが知られていることから、これを惹起するTNF-α刺激を用いて、唾液分泌抑制モデルを作成した。これに対して、滋陰作用を示すと考えられる種々の天然医薬品、生薬などを作用させておき、AQP5の減少を抑制するような働きを示すものを探索した。その結果、ナス科植物であるクコの果実（クコシ）より抽出した水溶液にAQP5減少を抑制する働きのあることを見出した。この働きは滋陰作用がないとされるオウレン抽出物にはみられなかった。さらに、その機序について精査したところ、A-253細胞についてミトコンドリアによるアポトーシス誘導が、枸杞子抽出物により抑制されていることが明らかになった。また、アポトーシスに関係するbaxタンパク質発現量の減少やcaspase-3の活性低下がみられたことから、枸杞抽出物には細胞アポトーシスの誘導を抑制する働きがあることが示唆され、これが本活性の一部であることが推測された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初の目的であった、唾液腺損傷に対する回復作用を示す天然化合物の探索はA-253細胞を用いたスクリーニングで達成することができた。また、その作用機序についてもある程度の知見を得ることができた。
Strategy for Future Research Activity	今後、ヒトiPS細胞を利用した唾液腺オルガノイドの作成を行い、A-253と同様の減少が観られることを確認する。さらに、細胞内カルシウムイオン測定による唾液分泌確認の実験系を確立する。