| Project/Area Number |
22K14793
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 37030:Chemical biology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | AUTAC / オートファジー / 凝集体 / 神経変性疾患 / タンパク質凝集体 / デグレーダー |
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| Outline of Research at the Start |
異常タンパク質の凝集体は，神経変性疾患の重要な病理学的特徴である。疾患患者における異常タンパク質の蓄積は，オートファジーの不全に由来するため，オートファジーを活性化すれば凝集体形成が抑制される。すなわち，オートファジーは神経変性疾患の “予防”に貢献する。一方，治療のためには，既に存在する凝集体を除去する必要がある。
申請者は，狙った細胞内分子のオートファジー分解を誘起する薬剤「AUTAC (autophagy-targeting chimera)」を開発した (2019年，Molecular Cell)。本研究では，AUTACを使って異常タンパク質の凝集体を除去する手法の創出を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Aggregation of abnormal proteins in cells is associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease. In this study, we aimed to utilize an intracellular degradation system called autophagy to eliminate aggregates.To induce autophagic degradation, we used a drug called "AUTAC". AUTAC delivers a chemical structure that serves as a marker for autophagic degradation to the target molecules for degradation. In this study, we targeted aggregates of α-synuclein, which is implicated in the cause of Parkinson's disease.
Treatment of cells artificially induced to form aggregates with AUTAC resulted in a decrease in the amount of aggregated α-synuclein. This result indicates that direct degradation of aggregates may be utilized as a therapeutic approach for neurodegenerative diseases.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
既存の医薬品のほとんどは酵素や受容体の阻害剤である。これらの薬剤はタンパク質の活性ポケットにもとづいて薬効を発揮する。しかし、この方法で対応できるのは、ヒトプロテオームの2割しかなく、活性ポケットをもたない残り8割の標的を狙うには別の方法論が必要である。
AUTACは標的分子のオートファジー分解を誘起する薬剤である。この薬剤を使えば、活性ポケットの有無にかかわらず、疾患原因を排除できるため、先述した8割の標的にも対応できる。
本研究では神経変性疾患の治療薬を念頭に、αシヌクレインの分解剤を開発した。この成果は、疾患原因を直接排除する薬剤の可能性を示すものである。
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