肺高悪性度神経内分泌癌におけるYAP1発現の臨床病理学的検討
Project/Area Number |
22K15418
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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Research Institution | University of Tsukuba |
Principal Investigator |
松岡 亮太 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70833804)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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Keywords | 高悪性度神経内分泌癌 / 小細胞癌 / 大細胞型神経内分泌癌 / YAP1 / 肺癌 |
Outline of Research at the Start |
高悪性度神経内分泌癌 (HGNEC)は肺癌の中でも予後不良であり化学療法に高確率で耐性化する。申請者はHGNECはほぼYAP1陰性の神経内分泌型 (NE type) 細胞からなるが、その中にYAP1陽性のnon-NE typeが不均一に存在することを見出した。YAP1 はHippo pathway のエフェクターで様々な癌腫で増殖と薬剤抵抗性に寄与する。本研究ではHGNEC切除検体を用いYAP1の発現パターンに焦点を当て、YAP1陽性/陰性部を抽出しそれぞれのゲノム解析を行う。さらに細胞株を用いてYAP1の機能解析についても検討しHGNECの新たな治療標的の同定や治療抵抗性の解明を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではまず肺癌切除検体 (SCLC:38例, LCNEC:46例)を用いASCL1, POU2F3, YAP1, p40, TTF1, NEマーカー (CD56, synaptophysin, chromograninA)の免疫染色を行った (NEUROD1のみ抗体の不具合で染色未)。腫瘍をASCL1高発現群, POU2F3高発現群, YAP1高発現群, triple-negative群 (NEUROD1陽性群が多数入ってくるものと思われる)の4つのグループに分類し臨床病理学的関係を解析した。その結果SCLCではASCL1高発現群28例 (74%), POU2F3高発現群9例 (24%), YAP1高発現群1例 (2%), LCNECではASCL1高発現群25例 (55%), POU2F3高発現群7例 (15%), YAP1高発現群12例 (26%), triple-negative群2例 (4%)であった。SCLC/LCNECともにASCL1高発現群がNEマーカー高発現なのに対し、POU2F3高発現群ではNEマーカーが減弱していた。SCLCではYAP1高発現群は少なく、YAP1の発現は陰性か一部の症例に散在性に陽性となるのみであった。LCNECではYAP1高発現群以外にも腫瘍内で陽性部が多くみられた。それぞれのグループ間で予後に有意差はみられなかった。 さらに小細胞癌細胞株16株、およびCancer Cell Line Encyclopediaで公開されている小細胞癌細胞株50株を用い、これらを上記4つのグループに分類しそれぞれの遺伝子発現、コピー数変化、遺伝子変異を解析した。その結果4つの因子と相関して増加あるいは減弱するような因子を複数抽出することができた。この中には神経内分泌分化に関わるものや細胞の増殖に関するものも含まれている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
検体のリクルートからHGNECを分類するための多数の免疫染色および臨床病理学解析はおおむね完了している。細胞株を用いた解析からいくつか興味深い因子も抽出できている。
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Strategy for Future Research Activity |
細胞株の解析により抽出された因子の解析を進めるため、切除検体で免疫染色を再度行い4つのグループとの関連や臨床病理学関係を検討する。 in vitroの実験も導入し、細胞株を用いてASCL1, NEUROD1, POU2F3, YAP1および上記で抽出された因子をノックアウト/強制発現させ、神経内分泌因子の変化、免疫応答因子の変化、細胞の生存、増殖、浸潤能等の変化、薬剤感受性などを解析する。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)