CD30によるROS-DSBを介したゲノム不安定性とATL病態進展機構の解析
| Project/Area Number |
22K15420
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine (2023)
The University of Tokyo (2022) |
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Principal Investigator |
中島 誠 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 助教 (30733232)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | CD30 / ATL / HTLV-1 / ゲノム不安定性 / ROS / DNA double-strand breaks / CD30 signaling / Chromosomal instability / CD30L / Double strand breaks / Reactive oxygen species |
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| Outline of Research at the Start |
ATLの病態進展におけるCD30シグナルの意義を全ゲノムレベルで明らかにし、進展機序仮説を実証することで、CD30がATLにおける早期治療標的であるか検証する。ゲノム変異を惹起する因子を排除することにより、病態進展の抑制効果が期待される。実臨床に繋がる研究であり、得られた結果はCD30のモニタリングを基盤にした革新的診療体制の構築に資するものになると考えられ る。また本研究から得られた結果は、ATLのみならずCD30発現を特徴とするリンパ腫の腫瘍化メカニズムとして還元でき、CD30シグナルと腫瘍化機序の普遍的関係性を明らかにすると考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは、成人T細胞白血病(ATL)の病態の進展と共にCD30陽性ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)感染細胞が増加する傾向を示し、CD30リガンドを介したCD30シグナルは分葉核化、細胞増殖および染色体異常を誘導することから、病態の進行に直接関与し得ることを報告した。本研究は、代表者らの最新の研究である活性酸素種によるホジキン細胞およびリード・シュテルンべルグ細胞の分化誘導機構から発想を得ており、CD30を中心としたATLの病態進展機序として ゲノム不安定性の誘導機構を明らかにすることを目的とした。本研究よりCD30シグナルは、CD30発現量依存的に細胞内活性酸素種(ROS)を増加させることが明らかとなった。さらにCD30シグナルはCD30発現量依存的にDNA double-strand breaks(DSBs)を促進し、抗酸化物質の投与によりDSBsの亢進をキャンセルできることが分かった。これらの結果は、CD30シグナルがCD30発限量依存的に細胞内ROSの増加を介して、DSBsが促進することを示す。ATL細胞株および患者検体を用いて、CD30リガンドで長期間刺激し、全ゲノム領域の染色体構造と遺伝子変異をCGH(比較ゲノムハイブリダイゼーション)と全エキソーム解析により比較した。その結果、有意に染色体レべルの Gain/Lossを生じた領域が増加していた。抗酸化剤によりGain/Lossの増加がキャンセルされたことから、ROS-DSBsの誘導が、染色体異常を誘導させると考えられる（Nakashima M, 2023, Cancer Sci）。さらにATL細胞においてCD30発現に極めて重要である転写因子を患者検体由来のCD30陽性ATL細胞のトランスクリプトーム解析から新規に発見した。過剰なCD30発現を引き起こすメカニズムとして極めて重要な因子であることを突き止めている。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy.2024
Author(s)
Yamagishi M, Kuze Y, Kobayashi S, Nakashima M, Morishima S, Kawamata T, Makiyama J, Suzuki K, Seki M, Abe K, Imamura K, Watanabe E, Tsuchiya K, Yasumatsu I, Takayama G, Hizukuri Y, Ito K, Taira Y, Nannya Y, Tojo A, Watanabe T, Tsutsumi S, Suzuki Y, Uchimaru K.
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Journal Title
Nature
Volume: 627
Issue: 8002
Pages: 221-228
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites.2022
Author(s)
Wada Y, Sato T, Hasegawa H, Matsudaira T, Nao N, Coler-Reilly ALG, Tasaka T, Yamauchi S, Okagawa T, Momose H, Tanio M, Kuramitsu M, Sasaki D, Matsumoto N, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, et al.
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Journal Title
Commun Biol
Volume: 5(1)
Issue: 1
Pages: 535-535
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] HLA-A24 拘束性の異なる Tax エピトープを認識する特異的 TCR の解析2023
Author(s)
菅田謙治, ジェックヤン タン, 高鳥光徳, ベラル ホサイン, サムイル ラジブ, オムニア レダ, 徳永雅仁, 野村隼也, 増田曜章, 中島誠, 佐藤知雄, 植田光晴, 宇都宮 與, 山野 嘉久, 佐藤賢文.
Organizer
第9回日本HTLV-1学会学術集会
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