Mechanisms of cancer malignant transformation created by Regnase-1.

Research Project

Project/Area Number	22K15504
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	Keito Okazaki 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (70826289)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000) Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000) Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords	Regnase-1 / 腫瘍幹細胞性 / NRF2
Outline of Research at the Start	NRF2は酸化ストレスにより一過性に安定化し、生体防御に関わる遺伝子群を統括的に活性化する転写因子であるが、非小細胞肺がんでは高率にNRF2の分解制御が破綻し、NRF2の恒常的な転写活性化を認める。このような「NRF2活性化がん」は他と比較して極めて悪性度が高く、難治性である。本研究は、NRF2活性化がんにおいて、RNA分解酵素であるRegnase-1が腫瘍細胞の増殖に貢献し、また免疫抑制性腫瘍微小環境を形成しているという、「Regnase-1によるがん細胞と腫瘍微小環境の二重制御」仮説を提唱し、NRF2活性化がんにおけるRegnase-1の機能を解析する。
Outline of Final Research Achievements	The function of Regnase-1 in non-small cell lung cancers (NSCLCs) remains to be unclear. To solve that problem, I generated Regnase-1 knockout cells, and demonstrated that Regnase-1 contributes to tumor stem-like phenotype in NSCLCs through RNA sequencing analysis, evaluation of oncosphere-formation, and xenograft and serial transplantation. In addition, by performing transient knockdown (KD) experiments of Regnase-1 in 15 different NSCLC cell lines, I demonstrated that the concept is universal. Finally, I performed drug-induced KD experiments of Regnase-1, which showed that inhibition of Regnase-1 function also suppresses tumor growth.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究から、Regnase-１はNSCLCsにおいて、普遍的を以て腫瘍幹細胞性の維持を支えていることが証明された。このことは、特に、有望な治療標的の探索に難渋している扁平上皮がんや大細胞がんにおいて臨床的的価値が高いと考えられる。また、CD8(+)T細胞でRegnase-1を抑制すると抗腫瘍免疫が増強することが報告されていることから、Regnase-1の阻害はがん細胞、がん微小環境両者に有効な治療と考えられ、今後Regnase-1阻害剤の獲得が期待される。