| Project/Area Number |
22K15594
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
Takashima Hiroki 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (10785588)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | Drug delivery system / アスタチン-211 / 放射免疫療法 / リンカー技術 / 抗体改変技術 / 薬理学 / 毒性学 / 放射線分解 / 抗体工学 / 能動的標的化 |
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| Outline of Research at the Start |
細胞死を効率的に誘導可能である一方、組織内飛程距離は短く、細胞数個程度であるアルファ線を用いて、有効で安全ながん治療を行うためには、核種を腫瘍に集積させつつ、正常臓器への分布を厳格に軽減する必要がある。
がんに発現する標的分子を認識する抗体にアルファ線放出核種を結合させ、腫瘍に送達する放射免疫療法は、有望な戦略の一つと考える。
本研究では、リンカー技術と抗体工学を駆使して、プロトタイプの標識抗体と比較し、アルファ線放出核種アスタチン-211をより腫瘍選択的に集積可能な送達システムを構築し、薬効の増強と毒性の軽減を図る。
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| Outline of Final Research Achievements |
We revealed that radiolysis denatures antibody labeled with astatine-211 and decreases tumor accumulation of radioactive antibody, whereas stabilization with a free radical scavenger contributes to avoiding the denaturation and maintaining tumor accumulation in radioimmunotherapy. Moreover, we elucidated that active targeting via antigen-antibody reaction dominantly contributes to delivering astatine-211 to tumor site compared with passive targeting via the EPR effect.
Although the stabilization with a free radical scavenger has no impact on distribution of astatine-211 to normal organs, we significantly decreased distribution to normal organs using multiple strategies. Moreover, we confirmed that the improved tumor specificity of the radionuclide resulted in attenuating toxicity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、アルファ線放出核種アスタチン-211標識抗体が放射線分解を受けると、腫瘍への薬剤の集積性が低下することを明らかにした。放射線分解が放射性同位元素（RI）を標識した医薬品に及ぼす影響を正しく理解することで、放射性医薬品に対して必要十分な品質管理を行うことができる。放射性医薬品の品質管理に資する重要な知見が得られた。
また、アスタチン-211を用いたRI内用療法において、正常臓器への被曝を軽減することの毒性学的な意義を明らかにした。
いずれも将来のアスタチン-211を用いたがん治療開発に資する重要な知見と考える。
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