| Project/Area Number |
22K15594
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
高島 大輝 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (10785588)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 放射免疫療法 / アスタチン-211 / 放射線分解 / リンカー技術 / 抗体工学 / 能動的標的化 |
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| Outline of Research at the Start |
細胞死を効率的に誘導可能である一方、組織内飛程距離は短く、細胞数個程度であるアルファ線を用いて、有効で安全ながん治療を行うためには、核種を腫瘍に集積させつつ、正常臓器への分布を厳格に軽減する必要がある。
がんに発現する標的分子を認識する抗体にアルファ線放出核種を結合させ、腫瘍に送達する放射免疫療法は、有望な戦略の一つと考える。
本研究では、リンカー技術と抗体工学を駆使して、プロトタイプの標識抗体と比較し、アルファ線放出核種アスタチン-211をより腫瘍選択的に集積可能な送達システムを構築し、薬効の増強と毒性の軽減を図る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
放射線分解がアスタチン-211標識抗体の薬物動態に及ぼす影響を検証すべく、放射線分解されたアスタチン-211標識抗体とラジカルスカベンジャーを用いて保護した標識抗体を担癌マウスに投与の上、これらの体内動態を評価した。放射線分解を受けた標識抗体の腫瘍集積性は、保護した標識抗体と比較し、有意に低下していた。また、放射線分解は、標識抗体の能動的標的化を障害する一方で、受動的標的化には影響しないことが示唆された。加えて、アスタチン-211の腫瘍送達においては、能動的標的化が特に重要となることを見出した。同様に、放射線分解がアスタチン-211標識抗体の薬効に及ぼす影響を検証したところ、保護したアスタチン-211標識抗体の腫瘍増殖抑制効果は、分解された標識抗体と比較し、有意に優れることが分かった。
アスタチン-211の正常臓器への分布をより低く抑え、生体内における腫瘍選択性を向上させるべく、複数の標識用試薬を準備し、これらを抗体に付加した複合体を作製の上、アスタチン-211を標識し、担癌マウスにおける標識抗体の体内動態の差異を評価した。また、アスタチン-211の正常臓器への分布を軽減させることで、どのような変化がもたらせれるのかという点を毒性学的な観点から検証した。
生体内におけるアスタチン-211の腫瘍選択性を向上させることを目的とした、前記とは異なる手法を検証するため、複数の改変抗体を作製の上、担癌マウスにおける標識改変抗体の腫瘍集積性と正常臓器への分布を評価した。
アスタチン-211標識抗体の腫瘍集積性並びに生体内における腫瘍選択性に寄与する手法を組み合わせることで、アスタチン-211を用いた放射免疫療法におけるtherapeutic windowが開大することを明らかにした。
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