| Project/Area Number |
22K15686
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 肺高血圧 / リアノジン受容体 / カルモジュリン / ダントロレン / ryanodine receptor / calmodulin / pulmonary hypertension / dantrolene / 肺高血圧症 / 肺動脈性肺高血圧症 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)対してカルモジュリン(CaM)のリアノジン受容体（RyR2）への結合を薬理学的に強固にすることにより、RyR2の4量体構造を安定化させCa2+漏出を阻止し、右心不全への進展を抑制し予後を改善させるという新しい発想に基づいた治療法を確立することである。
i)モノクロタリン単回皮下注PAHモデルおよび肺動脈縮窄（PAB）モデルを作成し、ダントロレン慢性投与により右室の肥大・拡大は抑制されるか検討する。
さらにRyR2に対するCaM結合親和性を増強したknock-in（KI）ラットを用いて、右室肥大・拡大の抑制、生命予後の改善につながるかを検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The aim of this study was to develop a treatment that would inhibit the progression of right ventricular hypertrophy to right heart failure even under pressure overload, thereby improving prognosis, by strengthening the binding of CaM to RyR2.
In an MCT-induced rat model, dantrolene inhibited right ventricular myocardial hypertrophy while maintaining right heart function by inhibiting the dissociation of CaM from RyR2, significantly improving prognosis.
In a pulmonary artery coarctation (PAB) rat model, administration of dantrolene inhibited right ventricular myocardial hypertrophy and maintained right heart function. However, no effect was observed in the RyR2 V3580K SD-rat that we developed, in which the affinity of CaM only for RyR2 was increased. It was thought that there was a problem with these rats themselves.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、RyR2に対するCaMの結合親和性増強→CaM解離、Ca2+漏出抑制→右心肥大抑制→右心不全の阻止、という明確な機序に基づき、従来の肺血管抵抗でなく、右室機能保持をターゲットとした点が意義がある。PAHは今なお難病に分類され生命予後も不良な難治性疾患であり、新規治療法の開発は喫緊の課題である。この点、ダントロレンは安全性が高く、従来の血管拡張療法との併用も可能である点でも、本研究は臨床的意義がある。
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