マクロファージをターゲットとした新しい心血管イベント予防法開発
| Project/Area Number |
22K16105
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
江本 拓央 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (80855023)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 動脈硬化 / 急性冠症候群 / マクロファージ / シングルセル解析 |
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| Outline of Research at the Start |
シングルセルRNAシークエンス解析によって、冠動脈プラークのマクロファージ(Mφ)のサブタイプを明らかにした。この結果を基盤に、急性冠症候群の発症を抑制する、Mφをターゲットとした治療法を見出すことである。そのために、3つの計画を実施する。①抗IL-1β阻害薬が持つプラークを退縮/安定化させる効果を検討する。②TREM2遺伝子欠損マウスを用いてTREM2の動脈硬化プラーク形成への影響を探ると同時に、TREM2刺激で動脈硬化が安定化するのかを検証する。③臨床の冠動脈プラーク検体を用いて、Mφの分化を決定するエピゲノム制御を明らかにし、治療介入法を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
冠動脈粥腫切除術（directional coronary atherectomy: DCA）で得られる慢性冠症候群（安定狭心症）患者のプラークと急性冠症候群患者のプラークをシングルセルRNAシークエンス (scRNAseq) で比較し、単球とCXCL3+IL1B+ inflammatory Mφを急性冠症候群患者でのみ認めた。CXCL3+IL1B+ inflammatory Mφが動脈硬化に与える影響を調べるために、動脈硬化退縮モデル（LDL受容体ノックアウトモデルに高脂肪高コレステロール食を負荷して動脈硬化を強く誘導した後に、普通食に戻すモデル）を用いて、プラークの安定化、退縮を評価した。抗IL1B抗体とCXCR2阻害薬の2剤を同時に投与すると、動脈硬化の進展を食い止めることができた。実際の冠動脈プラークから得たデータを元に仮説を組み立てているため、マウスでの研究の結果はそのままヒトのデータの解釈につながり、臨床的意義は大きい。樹状細胞とCD4陽性T細胞との相互作用に着目し、CD40LGに対する抗体治療が、動脈硬化を安定化させる作用もあるのではないかと考えており、動脈硬化退縮マウスでCD40LG中和抗体の投与を行い、プラーク安定化、退縮作用を調べることとした。結果は、現在のところ、動脈硬化の進展を食い止める作用はCD40LG抗体にはなかった。しかし、以前の動脈硬化モデルマウスにおいて、CD40-CD40LGが動脈硬化進展に重要な役割を果たしていることは報告されているところから、抗体の投与量や投与回数を検討する必要があり、再度実験を行っているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験は順調に進んできるが、細胞数の確保などが難しく、シングルセルATACシークエンスなどが行えていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
なぜCXCL3+IL1B+ inflammatory Mφの細胞集団が出現してきたかを明らかにする計画を進めていく方向で考えており、シングルセルATACシークエンスを併用することでエピジェネティクスからの介入の可能性を解明すること、またClonal hematopoiesisとの関連を明らかにしたいと考えている。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
