低カリウム血症における自然免疫経路の役割

• Project/Area Number: 22K16225
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 低カリウム血症 / 炎症 / インフラマソーム / 細胞死 / 慢性腎臓病

Outline of Research at the Start

是正困難な低カリウム血症（低K血症）は、感染症や心疾患の死亡リスクを上昇させるだけでなく、低K血症性腎症を発症して慢性腎臓病（CKD）に進展しうる。インフラマソームは細胞内カリウム流出によって活性化され、炎症と細胞死を誘導するが、生体のカリウム異常との関わりはわかっていない。本研究では、レポーターマウスを用いた低K血症動物モデルとヒト患者検体で、インフラマソーム形成とその役割を解析し、生体レベルでの低K血症とインフラマソーム形成との関連を証明する。さらに、インフラマソーム形成を制御するカリウム経路を特定することで、低K血症における自然免疫異常の機序を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

是正困難な低カリウム血症（低K血症）は、感染症や心疾患の死亡リスクを上昇させるだけでなく、低K血症性腎症を発症して慢性腎臓病（CKD）に進展しうる。低K血症性腎症は、組織学的に尿細管間質の細胞死・炎症・線維化や嚢胞形成を特徴とするが、その発症機序は明らかにされていない。インフラマソームは細胞内カリウム流出によって活性化され、炎症と細胞死を誘導するが、生体のカリウム異常との関わりはわかっていない。本研究では、インフラマソーム関連分子の各ノックアウトマウスとレポーターマウスを用いた低K血症動物モデル、およびヒト患者検体を解析し、生体レベルでの低K血症とインフラマソームとの関連を証明することを目的とする。
低K血症性腎症のマウスモデルを作製し、腎機能・腎組織の解析を行った。これまでに、腎障害がインフラマソーム関連分子欠損マウスでは抑制されることが判明した。またフローサイトメトリーと生体内イメージングの解析により、早期からインフラマソーム関連分子依存的な炎症細胞浸潤が認められることがわかった。組織特異的ノックアウトマウスと骨髄キメラマウスを作製し、責任細胞についてさらに解析を進めている。また細胞実験において、低K培地とカリウムイオノフォアによって炎症経路が活性化し、低K環境自体が炎症を惹起することが示唆された。また、ヒト腎細胞および腎組織の解析を開始した。今後、シングルセル解析を用いて網羅的解析を行い、疾患に関わる新規経路を同定する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでにインフラマソーム関連分子が低K血症性腎症に寄与することが動物実験でわかっており、さらに解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

低K血症性腎症マウスにおいてシングルセル解析を用いて網羅的解析を行い、新規経路を同定する。また、ヒト腎生検サンプルを解析し、インフラマソーム関連分子の関わりを明らかにしていく予定である。